Inleiding
Op zaterdag 2 juni organiseerde het Duchenne Parent Project Nederland het jaarlijkse Duchenne congres, dit keer te Kempenhaeghe in Heeze.
Het thema van dit congres was dit jaar 'Duchenne en het brein'.
Terwijl de buitenwereld vaak focust op spierkracht, weten Duchenne families als geen ander welke rol ‘het brein en het hoofd’ in hun dagelijkse leven speelt. Zaken als gedrag, geluk, hoe je met je ziekte omgaat, hoe je met anderen omgaat, leermogelijkheden of -onmogelijkheden en de vaak onvoorstelbare (veer)kracht van de Duchenners: Het zit allemaal in je hoofd.
’s Ochtends waren er o.a. lezingen over ‘Duchenne en het brein’ door Jos Hendriksen, Kempenhaeghe, over nieuwe inzichten over dystrofine in de hersenen door Nathalie Doorenweerd, LUMC en over Brainstars, een educatief programma voor kinderen met niet-aangeboren hersenletsel door Eric Hermans. Een overzicht van het Duchenne onderzoek werd gepresenteerd door Annemieke Aartsma-Rus, LUMC.
’s Middags was er een lezing over brain control en eye-tracking door Jaap Ham, TU Eindhoven en konden er diverse workshops gevolgd worden zoals b.v. over epilepsie en Duchenne, over schoolkeuze en transitie, over welke scholen geschikt zijn voor je kind en waar je zoal op moet letten. Er was een clinical en scientific trial markt: hier kon je geïnformeerd worden over onderzoek dat loopt of van start gaat en kon je zelf in gesprek gaan met artsen/psychologen/onderzoekers over dit onderzoek.
Charlotte Samyn bezocht dit congres voor ons en zorgde voor het onderstaande verslag voor wie niet aanwezig kon zijn.
Sessie 1: Leren en gedrag:
Jos Hendriksen
Jos Hendriksen is als neuroloog verbonden aan het centrum, hier in Kempenhaeghe.
Kempenhaeghe is een expertise centrum voor epilepsie, slaapstoornissen en neurologische aandoeningen.
Het biedt zorg, maar ook onderwijs aan kinderen met neurocognitieve stoornissen.
Kempenhaeghe is dus algemeen een centrum voor neurologische Leer-en ontwikkelingsstoornissen.
Het werd in 1927 door de broeders opgericht als ‘ Huize Providentia’.
Reeds in 1868 sprak Duchenne de Boulogne van ‘ Caracter Obtus’ bij Duchenne patiënten.
Hij zag toen al bij verschillende Duchenne patiënten een verlaagd IQ.
In 1998 volgde een eerste publicatie van een Franse neurologe over de leesproblemen bij Duchenne jongens.
In 2004 werd Duchenne voor het eerst geassocieerd met het Autisme Spectrum Disorder.
Slechts de laatste 2 decennia beseft men meer en meer dat het Dystrofine tekort ook een rol
speelt in de hersenen.
Het dystrofine eiwit vindt je terug in de de hippocampus, het amygdalia en het cerebellum.
Elk deel in de hersenen heeft zijn eigen functie. Brein meten = weten!
Uit een studie van Wechsler ( Amerikaanse psycholoog ), in 2001, gemeten bij 1200 Duchenne jongens weten we dat het IQ bij hen laag gemiddeld is. Bij een normale populatie is het gemiddelde IQ = 100
Bij een uitsluitend Duchenne populatie is het gemiddelde IQ = 88
De Gauss curve die de normaalverdeling van intelligentie presenteert, verschuift bij de Duchenne populatie, iets naar links.
Ongeveer 30 % van alle Duchenne jongens hebben een IQ score lager dan 70, wat inhoudt dat ze een verstandelijke beperking hebben.
Anderzijds hebben we ook een 30 % Duchenne jongens die een IQ hebben hoger dan 100. Er zijn dus ook Duchenne Jongens met een hoge intelligentie!
Heel wat Duchenne jongens hebben oog voor detail, en zijn zeer goed in ruimtelijke vaardigheden.
fig: De Gauss curve die de normaalverdeling van intelligentie presenteert van de normale populatie. Bij Duchenne verschuift deze naar links.
1. AUTOMATISEREN
De automatiseringsfunctie is gelegen in het cerebellum ( = de kleine hersenen ) (zie figuur hersenen)
Automatiseren:
-
leren van de kleuren
-
een versje uit het hoofd leren
-
links/rechts onderscheid
-
de klok lezen
Automatiseren verloopt moeilijker bij Duchenne kids;
De Tafels leren, vergt voor hen een extra inspanning
Duchenne en dyslexie: 27 %.
Normale populaties dyslexie : 3 %
Praktische tips:
-
Start met leesinstructie vanaf 4 jaar!
-
Vroeg voorlezen voor kleuters, verbetert het fonetisch ( klank) bewustzijn en leidt ook tot een grotere woordenschat bij het kind.
-
Leren lezen in het eerste leerjaar: dagelijks 5 min/ dag trainen ( na school ) beter dan 2 x / week één uur
2. HET WERKGEHEUGEN
We spreken ook van het RAM, bij de mens gelegen in de frontale kwab en de hippocampus.(zie figuur hersenen)
Vb een telefoonnummer te horen krijgen, proberen vast te houden en om zetten in het lange termijngeheugen.
Het dystrofie eiwit Dp 140 speelt hierin een cruciale rol. Heel wat Duchenne jongens kunnen dit middel- lange Dystrofie eiwit niet aanmaken en hebben het dus moeilijk om zaken te memoriseren
‘Train your child’s brain with Jungle Memory’
Jungle Memory is een werkgeheugen-en trainingsprogramma dat kinderen helpt hun werkgeheugen beter in te zetten op school. De kinderen kunnen 4 x per week 3 oefeningen ( 15 min) thuis op pc maken.
Één keer per week kan de prof inbellen via E-health om het kind te evalueren.
Deze cognitieve trainingen, gemaakt voor kinderen van 7 to 16 jaar, verbetert het werkgeheugen,
maar verbetert ook ‘het plannen en organiseren ‘
3. AANDACHT
De Bourdon-Vos test wordt afgenomen wanneer men bij een kind aandacht-en concentratieproblemen vermoedt.
De test (zie onderstaande figuur) bestaat uit een blad met 33 regels en 24 stippelfiguren. Per regel bestaat een derde van de figuren uit Targets, nl de vierstipsfiguren. De overige non-targetfiguren zijn driestips- en vijfstipsfiguren.
De vierstipsfiguren zijn vierkant-of ruitvormig geprint. De patiënt moet zo snel mogelijk de vierstipsfiguren doorstrepen. Zowel de snelheid als de nauwkeurigheid wordt gemeten.
De test die normaal gezien 14 minuten duurt, meet dus ook in hoeverre de patiënt zijn aandacht er ononderbroken kan bijhouden.
Met deze test kan men bepalen of uw kind ADHD heeft of niet. Voor ADHD bestaan er geen biomarkers.
De prevalentie van ADHD in DMD patiënten varieert van 12 tot 50 %.
Dit is een groot verschil te wijten aan de verschillende maten waarmee een specialist een effectieve diagnose van ADHD stelt bij een Duchenne patiënt.
Wanneer na de Bourdon-Vos test ADHD klinisch wordt vastgesteld bij uw kind, wordt er een behandeling met methylfenidaat ( = Rilatine® ) gedurende 8 weken opgestart.
De Bourdon-Vos test wordt na die 8 weken opnieuw afgenomen en men merkt dat de behandelde
patiënten heel wat minder ‘ targets ‘ missen.
Rilatine is dus een aangewezen therapie bij Duchenne kids met ADHD.
Relatie heeft geen cardiale bijwerkingen. Het enige neveneffect is dat de kinderen moeite hebben bij het inslapen. Dit wordt dan weer verholpen door melatonine bij te geven.
* BIG TEN VAN TEGENSPELENDE FACTOREN
Het platform van psychologen in Nederland gebruikt deze Big Ten om een risico profiel op te maken bij
verschillende aandoeningen. Ook Duchenne jongens worden op die manier gescreend: de ouders moeten een vragenlijst invullen omtrent het gedrag van hun Duchenne zoon.
Sessie 2: Overzicht Duchenne-onderzoek
Annemieke Aartsma
Annemiek Aartsma is verbonden aan de afdeling humane genetica van het LUMC, te Leiden.
De presentatie van deze sessie vind je hier.
Dystrofine verbindt actine in de spiervezel met het laagje bindweefsel rondom de spiervezel
DMD = geen dystrofine aanmaak
↓
Continue spierschade
↓
Verlies spiervezels
↓
Verlies spierfunctie
In 1980 was de levensverwachting van een Duchenne jongen slechts 16 jaar.
Nu vandaag, door de multidisciplinaire zorg en de symptoombestrijding, hebben de Duchenne jongens een gemiddelde levensverwachting van 30 jaar.
1. GENTHERAPIE
Opzet: functioneel gen binnenbrengen in alle spieren
-
Mutatie onafhankelijk
-
Via virale vector AAV
-
Infecteert spiercel maar is niet pathogeen
-
Capaciteit voor DNA is laag
Oplossing: MICRO DYSTROFINE
Alleen begin-en eindstuk DNA inbrengen, dat codeert voor dystrofine, is essentieel.
REEDS KLINISCHE STUDIES:
1. AAV microdystrofine in armspier ( Mendell, Xiao Xiao, Samulski ) in de V.S.
- dit subtype van AVV vector lokte een sterke immuunrespons uit
- Slechts kleine productie van micro-dystrofine
2. Geoptimaliseerd AAV - microdystrofine intraveneus toegediend bij
2 jonge patiënten, 3 a 4 jaar, door Dr. Mendell in Colombus Ohio
3. Geoptimaliseerd AAV- microdystrofine intraveneus toegediend door Pfizer
2 jong patiënten, ze stellen het goed!
4. Gemodificeerd AAV-microdystrofine I.V. toegediend dr SOLID Ventures
1 patiënt STOP gezet
FDA heeft beslist om de studie te stoppen, gezien de onverwachtse bijwerkingen
bij het behandeld kind:
-
lagere concentratie stollingsfactoren
-
verhoogde concentratie leverenzymen
Gelukkig geen blijvende schade bij het kind
Wat ivm de veiligheid?
Langetermijn effect?
De genen die het AAV virus meebrengt, integreren niet in het menselijk genoom. Dat is
goed uit veiligheidsoogpunt, maar het betekent dat het microdystofine-gen ( en dus de
aanmaak van dystrofine ) in de loop van de tijd kan verdwijnen.
Spreken we over een termijn van 3 jaar of van 20 jaar?
Onderzoeken in honden doen vermoeden dat de grootste hoeveelheid afgeleverd gen na
5 jaar is verdwenen.
Dan moeten we de intraveneuze behandeling herhalen, maar een afweerreactie ontstaat
steeds bij een 2de contact!
Wat met mensen die reeds vroeger met het adenovirus in contact zijn geweest? Riskeren
we het dan om de gemodificeerde adenovirusvector toe te dienen? Immuunrespons?
Tijdrovende en dure behandeling
Het vergt 1 maand tijd om genoeg virus te creëren om 1 patiënt te kunnen behandelen
2. GENOME EDITING
A. CRISPR/CAS9 ✂︎
Het Cas 9 is een enzyme dat over een eigen GPS systeem beschikt en knipt op de juiste plaats in het DNA. Deze enzymes die in het DNA knippen worden nucleasen genoemd. Er bestaat een grote
verscheidenheid aan nucleasen die allemaal een verschillende DNA sequentie herkennen waar ze knippen. De meeste nucleasen knippen DNA op basis van een korte herkenningssequentie. Immers hoe korter de sequentie, hoe groter de kans dat de sequentie door toeval aanwezig is in het DNA. Om een nuclease zijn knipfunctie enkel op een specifieke plaats te laten uitoefenen moet het ofwel over een voldoende lange herkenningssequentie beschikken, ofwel moet het gekoppeld worden aan een ander molecule dat zorgt voor de specificiteit.
Bij CRISPR/ CAS 9 wordt de specificiteit van de schaar (nuclease) verkregen door het te koppelen aan een RNA molecule. (GPS)
In delende cellen gebeurt dit herstel, na de knip, spontaan en worden er geen fouten gegenereerd in het eiwit.
Spieren echter zijn geen delende cellen. Er wordt een lijmsysteem toegepast op DNA/RNA niveau.
De breukpunten worden aan elkaar geplakt, er gaat essentieel informatie verloren en er ontstaan fouten in het eiwit.
EXON SKIPPING = herstel genetische code gebeurt op transcriptie niveau
↓
Tijdelijk effect
↓
Patiënt moet wekelijks I.V. worden behandeld
↕️
GENOME EDITING
↓
Blijvend effect
‘ Science ‘ : het werkt enkel op muizen
Nog geen klinische studies
Aartsma is weinig hoopvol over CRISP cure voor Duchenne
Sessie 3: Nieuwe inzichten over dystrofine i.d hersenen
Nathalie Doorenweerd
Nathalie Doorenweerd is eveneens verbonden aan de dienst genetica van het LUMC te Leiden.
De presentatie van deze sessie vind je hier.
Het dystrofine gen bestaat uit 2,4 miljoen baseparen die coderen voor het dystrofine eiwit.
DMD = mutatie op het dystrofie gen
- Aanmaak van geen of weinig dystrofine eiwit
Doorenweerd spreekt van 3 verschillende soorten dystrofine eiwitten, die op verschillende plaatsen voorkomen en een rol spelen.
Afhankelijk van hun lengte en gewicht:
* Dp 427: aanwezig in spieren en hersenen (het langste eiwit, verder voorgesteld in het groen)
* Dp 140: aanwezig in hersenen en nieren (het middellang eiwit, verder voorgesteld in het rood)
* Dp. 71: overal aanwezig (het kortst eiwit, verder voorgesteld in het geel)
In 1991 heeft men de dystrofine expressie in de hersenen in kaart gebracht, door een doorsnede te nemen van de hersenen post mortem van 6 gezonde mensen.
Men zag vooral een grote expressie van dystrofine thv de Amygdala en de Hippocampus
* Amygdala = centrum voor verwerking van emoties en gevoelens
* Hippocampus= centrum van belang voor het geheugen.
In tegenstelling tot bij de muis, zag men lage expressies van dystrofine thv het Cerebellum.
Het lange dystrofine eiwit, Dp 427,is vooral in hoge concentratie aanwezig in de foetus.
De expressie van Dp 427 is het grootst in de neuronen van de cortex en in de hippocampus.
De concentratie hiervan in de hersenen neemt met de geboorte sterk af. Dit lange eiwit
zou van belang zijn wb signaal overdacht in de hersenen en transmembranair transport in de spieren
Het middellange dystrofine eiwit, Dp 140, kent een piekexpressie op de leeftijd van tiener tot jongvolwassene. Dit Dp140 dystrofine eiwit speelt een cruciale rol in ontwikkeling van neuronen en axonen.
Het korte dystrofine eiwit, Dp 71, is gedurende het hele leven in gelijke concentratie aanwezig, in hogere mate dan het lange en middellange eiwit. Dp 71 is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van bloedvaten en de extracellulaire matrix in de hersenen.
Afhankelijk van waar de mutatie zich bevindt op het dystrofine gen, kunnen Duchenne jongens één of meerdere Dp eiwitten niet aanmaken. Dit komt doordat er binnen het dystrofine gen meerdere startpunten voor het dystrofine eiwit zijn ingebouwd.
Een Duchenne jongen met een foutje op het begin van het gen kan het lange Dp 427 niet aan maken,
Maar kan echter wel het middellange Dp140 eiwit en het korte eiwit Dp 71 aanmaken ( = groep A )
Indien de mutatie bij de Duchenne jongen echter na exon 45 valt, maar voor exon 68, kan die
enkel het kortste eiwit Dp71 aanmaken. ( = groep B )
Duchenne jongens met een mutatie op het einde van het gen, na exon 68, kunnen geen enkel
Dystrofine eiwit aanmaken in de hersenen. ( = groep C )
Fig.: Op de figuur is voorgesteld hoe 3 verschillende dystrofine eiwitten kunnen gevormd worden door te vertrekken van een verschillend startpunt.
Nu heeft Dr. Doorenweerd in haar proefopzet de verschillende groepen ( A, B, C )
Vergeleken op MRI scan en op klinische testen.
Sowieso is de totale hersenmassa in DMD patiënten kleiner in vergelijking met de gezonde controle groep
Groep A
MRI: - witte stof =
- hersenvloeistof =
- grijze matrix minder
- bloevaten =
Dit in vergelijking met een controle groep gezonde jongens van dezelfde leeftijd.
Over de cognitieve testen van groep A werd niets gezegd. Waarschijnlijk was dit verschil niet significant
in vergelijking met de controle groep ( gezonde jongens ).
Groep B
MRI: - grijze matrix minder
- doorbloeding minder
In vgl met controlegroep.
Deze Duchenne patiënten hadden meer leesproblemen en meer problemen iz informatieverwerking
In vergelijking met de controle groep ( gezonde jongens )
Groep C
MRI: - grijze matrix minder
- doorbloeding minder
In vgl met controlegroep, maar ook in vgl met groep B
Deze Duchennepatiënten scoren het laagst in de cognitieve taken ( in vgl met groep A en B )
( Doorenweerd had slechts 5 Duchenne patiënten in deze groep C )
Sessie 4: Brainstars
Dr. Eric Hermans
Dr. Eric Hermans is als wetenschapper sinds 2011 op pensioen. De problematiek omtrent kinderen met
Niet Aangeboren Hersenletsels blijft hem echter boeien. Hij heeft zijn eigen zelfstandig adviesbureau
‘ Brain Project ‘
Gezien je de problematiek ook kunt doortrekken voor Duchenne jongens met leer-en gedragsproblemen, heeft Dr. Hendriksen hem uitgenodigd om hier te komen spreken.
‘ Brainstars ‘ ontwikkeld in 2002 in Colorado in USA.
Brain Stars is een educatief programma ontwikkeld voor leraren en ouders om kinderen met NAH te
begeleiden in hun schooltaken. Er is ook een protocol in verwerkt, hoe je leerlingen met NAH kunt signaliseren.
‘Vilans’, een centrum voor leerlingenbegeleiding in Utrecht werkt sinds 2011 met het programma van Brainstars :
1. Psycho educatie: oorzaken en gevolg
‘ lekker 6 zijn ‘ of ‘ Puber zijn ‘
2. Begrijpen van het gedrag
3. Samenwerking tussen alle relevante personen in de wereld van het kind.
Bij dit laatste is het zeer belangrijk dat ‘ alle neuzen dezelfde kant op staan ‘
In het boek ‘ Brainstars ‘: (meer info en boek te koop hier)
Deel 1 : alles over niet aangeboren hersenletsels ( hoe herkennen? )
Deel 2: probleemstelling ABC
-
Antecedents ➢ Behaviour ➢ Consequences
☞ Situatie aanpassen
Infoverwerking :
- Typisch voor NAH
- Kind kan 3 à 4 x zoveel tijd nodig hebben voor dezelfde taak
- Tegenzin om gesprekken aan te gaan
- Moeilijk op te sporen ( spec test ndzkl ) omdat kind het maskeert door aanpassing gedrag
Tips voor kids van 7-8 jaar (vb )
- Geef extra tijd voor een proefwerk
- Voorkom frustratie of ‘ zich een last voelen ‘
- Geef korte, enkelvoudige opdrachten, aanwijzingen
- Pauzeer tijdens aanwijzingen
- Geef aanwijzing/ opdracht ook op papier mee
- Laat het kind geen twee dingen tegelijk doen!
Aanpak emotieregeling
- Leer het kind alternatief gedrag voor woede
Vb. - buiten een balletje trappen
- rondje rennen in de gymzaal
- papier in stukken scheuren
- Leer luisteren naar het kind
MAAK EEN BRAINSTARS TEAM voor uw kind
Waarbij alle begeleiders in dezelfde richting denken en werken
In België een beetje te vergelijken met de GON begeleiding op school!
Sessie 5: Computer bedienen met jouw ogen en hersenen
Jaap Ham
Jaap Ham heeft in feite sociale psychologie gestudeerd maar is nu verbonden aan de Technische universiteit van Eindhoven.
MAMEM = Multimedia Authoring and Manegement using your Eyes and Mind.
Dit project is specifiek voor volgende patiënten:
-
Parkinson patiënten
-
Dwarslesie patiëten
-
Neuromusculaire Patienten (vb. Duchenne patiënten)
3 miljoen euro heeft de Europese Unie voor dit project geïnvesteerd met voornaamste doel:
SOCIALE INCLUSIE
- SMI: Eye tracking And Integration
Firma uit Berlijn, nu overgenomen door Apple
Vb. Laptop met een balk onderaan die de oogbewegingen kan opnemen
- EEG and sensor optimization
Firma in Italië
Vb. Spin ( helm ) op hoofd van mensen om de EEG signalen te registreren
Sessie 6: Duchenne en het gebit
Elizabeth Vroom
Dystrofine↓
↓
Kauwspieren en spieren rondom de mond worden zwakker
↓
Tong wordt groter en minder beweeglijk
↓
Spieren om te slikken gaan achteruit
Dikkere tong bij DMD
↓
Tandbogen⌥
↓
Verandering in occlusie
Minder contactpunten tussen onderkaak-en bovenkaak
↓
Verminderde kauwkracht
↓ ↓
Mondhygiëne 😬😕 Moeilijk om voedsel in
stukjes te bijten
Tips:
-
Er op toezien dat uw kinderen voldoende poetsen, want heel wat Duchenners hebben een slechte
mondhygiëne
-
Ook al wordt het kauwen voor een Duchenner alsmaar moeilijker, toch zien dat uw kinderen
voldoende eten. Wanneer je echter ondervoed raakt → Spierafbraak ↑
ORTHODONTIE
Tong breder
↓
Kiezen gaan naar buiten liggen
In de onderkaak
↓ ↓
Slechte occlusie. Minder overjet en minder overbite
↓
Meer kans op kruisbeet
⎇ geen occlusie zijdelings dd. de tanden in de onderkaak naar buiten staan
Orthodontie?
-
Goed overwegen, want door de bredere tong is de kans groot dat de kruisbeet terug keert na stoppen orthodontie
-
Eventueel eerst technische fiche opvragen bij Elizabeth Vroom en deze aan uw orthodontie overhandigen
OROFACIALE VERANDERINGEN
Tong breder
↓
Onderkaak breder Muscle masticatory verzwakt eerder dan M.orbis
↓ afstand jukbeenderen groter ↓
Concaaf profiel
☛ Het gezicht is ahw afgeplat
-
Duimzuigen en het gebruik van een fopspeen kan leiden tot een overbite, bij Duchenners corrigeert zich dat naar een kruisbeet.
-
Mond ademhalen doet de onderkaak verlengen
GOEDE MONDHYGIËNE = BELANGRIJK
-
Vermijd kleverig eten
-
Vermijd frisdrank
-
Stimuleer poetsen met fluoride tandpasta
-
Sealants; groeven laten dichten door de tandarts zodat minder kans op cariës
-
Tandheelkundige ingreep bij Duchenners is sowieso moeilijker omdat ze hun mond minder kunnen openen ( M.masseter is minder krachtig )
Overige sessies:
De volgende sessies konden we niet volgen, maar er zijn wel presentaties van beschikbaar:
-
Van basisonderwijs tot beroepsonderwijs – Bob Averink, Berkenschutse
-
Duchenne en epilepsie – Ruben Hendriksen
-
Groeiwijzer – Marion van Ool, Kempenhaeghe
