Duchenne Parent Project Logo
 

Diermodellen - Annemieke Aartsma-Rus

Diermodellen zijn zeer nuttig, maar hebben hun beperkingen. Een muis is geen minimens.

Elke stap is belangrijk, maar een volgende stap is altijd complexer--> er zijn geen garanties

 

Cellen afkomstig van patiënten

< spierbiopsie (invasief)

< huidbiopsie (De cellen moeten in het lab omgezet worden in spiercellen)

 

Muismodel (Mdx muis)

Meest gebruikt model voor het ontwikkelen van medicijnen

--> goedkoop (klein, beperkte kosten, weinig van het medicijn nodig, gemakkelijk om te kweken,...)

 

De mdx muis maakt geen dystrofine aan, maar de ziekte is minder erg omdat ze beter regenereren en de utrofine compenseert beter. (Wanneer ook geen utrofine aangemaakt wordt, blijkt de ziekte veel erger te zijn).

 

Nieuwe muis: andere genetische achtergrond, minder goede regeneratie en meer fibrose  MAAR

er komt verkalking voor (dit komt niet voor bij mensen).

Het is veel moeilijker om deze muis te kweken en er zijn nog niet zoveel gegevens over beschikbaar.

 

Honden model

Probleem: ligt moreel moeilijker bij veel mensen, groter en dus duurder.

Golden retriever model: Ernst van de ziekte is heel divers. Mutatie in exon 6 (Nu ook recenter een type met mutatie op exon 50 => nieuw => nog maar beperkte gegevens beschikbaar)

 

Is het nuttig te werken met de mdx muis?

Bijna 10.000 wetenschappelijke artikels geschreven over Duchenne, Daarvan gaan bijna 2.000 artikels over de mdx muis, slechts 1 enkele behandeling werkt niet. Bij mensen blijkt dat er maar 2 van al deze behandelingen mogelijk werken.

--> Er zijn heel veel trials, maar er zijn er heel veel die niet werkzaam blijken

--> We kunnen aan de hand van de mdx muis dus maar weinig effectieve voorspellingen doen naar mensen toe

--> Is de mdx muis dan wel nuttig??

 

Er is een standaardisatie nodig bij preklinische trials

Labo's mogen geen verschillende resultaten bekomen als ze hetzelfde testen. Daarom is standaardisatie nodig. Standaardisatie helpt om te checken of een hypothese klopt. Als dat zo is, moet er geoptimaliseerd worden vooraleer klinische trials kunnen starten (dosering, frequentie, …). Soms worden klinische trials versneld opgestart omwille van de tijdfactor.
 

Het is een goede zaak dat ook negatieve resultaten gepubliceerd worden, omdat men zo voorkomt dat anderen teveel tijd en middelen verliezen bij het testen van een al eerder ontkrachte hypothese.

 

We kunnen besluiten dat diermodellen erg nuttig zijn maar ook beperkingen hebben.
- We hebben goede meetinstrumenten en een uitgebreid, in kaart gebracht, natuurlijk ziekteverloop nodig voor preklinische en klinische trials.

Gentherapie - Dr Cohn

 

  1. Vervanging

 

Kunnen we op een veilige manier het dystrofine gen toedienen? Men denkt van wel

--> genezend bij MDX muis

--> Belangrijke verbetering bij honden

 

  • Relatief effectief en veilig bij dieren

  • Er is een lange termijn effect op verschillende spieren in het hele lichaam

  • De klinische parameters verbeteren evenals het ziektebeeld

  • Verlengde gemiddelde levensduur (> 4 jaar bij honden)

  • Voor alle DMD genotypes (niet mutatieafhankelijk)

    • Klinische trials opgestart in Amerika + men werkt ook naar klinische trials toe in Frankrijk

 

Verwachte uitdagingen:

  • Verschillen in het herstellen van het voorkomen van dystrofine (gemiddeld 40% bij honden, afhankelijk van de hond)

  • Het product op grote schaal produceren

  • Misschien gaan er meerdere dosissen nodig zijn (resistentie tegen AAV virus)

 

Om het volledig functionele gen af te leveren  => 3 AAV (ook hier wordt aan gewerkt)

 

   2. Herstel

 

Dr Cohn “CRISPR als nieuwe generatie van precisie medicinale therapie”

CRISPR = gen therapie 2.0

 

5 jaar geleden ontdekt (natuurlijk proces bij bacteriën om zichzelf te beschermen tegen virussen)

  • Trying to insert a “store-in cassette” to restore the full-length dystrophin!

Recente ontwikkelingen - Thomas Voit

 

1. Exon Skipping

  • Efficiënt een enkel exon skippen (overslaan)

  • toediening van AAV9-U7 reguleerd uit fase exon skipping 

-->Dystrofine expressie

 

2. Myostatine inhibitie (blokkeren van myostatine) 

-->Verschillende trials (anti-myostatine molecules)


* Myostatine remt de spiergroei af

* Follistatin = proteïne dat mysostatine van nature remt

 

Als we myostatine blokkeren (inhiberen), zou dit een positief effect moeten hebben. Nochtans blijkt dat myostatine inhibitors niet goed werken bij verschillende soorten van spierziekten.

  • Bij gezonde spieren werkt het.

  • Bij mensen met een spierziekte werkt het niet.

 

2 vragen:

 

1. Is dit zo omdat de myostatine al op natuurlijke wijze is verminderd bij neuromusculaire aandoeningen (NMD)?

In het bloedserum vinden we verlaagde hoeveelheden myostatine terug bij Becker en nog lagere niveaus bij Duchenne. De follistatine niveaus zijn verhoogd! Met andere woorden, het beoogde proces gebeurt bij mensen met een spierziekte al van nature! Er valt dus niet veel extra meer te blokkeren met myostatine inhibitoren.

 

2.  Werkt het niet omdat ze onvoldoende gezonde spieren hebben?

Zieke spieren synthetiseren geen myostatine en overproduceren follistatine.

  • Als de receptor ontbreekt kan de myostatine inhibitor er niet aan binden en kan het niet werken!


Spieren die attrofie vertonen => anti-myostatine kan niet werken

MAAR als we bv met gentherapie voor gezond spierweefsel kunnen zorgen, zal het wel effect hebben.

--> We moeten steeds checken of het myostatine niveau hoog genoeg is, voor we van de behandeling effect kunnen verwachten.

3. Sarconeos (nieuw)

Zeer goede medicijn kandidaat gebaseerd op de activatie van de  MAS - receptor.

Activatie van deze receptor zorgt voor:

  • pro-regeneratief effect

  • groei effect

  • minder fibrose van de skeletspieren

  • minder fibrose van de hartspier

De gegevens zien er veelbelovend uit, maar dit is natuurlijk nog maar op de dmx muis. Men werkt naar klinische trials toe

Klinische trials in een vroeg stadium

 

 1. Wave

Faze 1 klinische trial voor de behandeling van DMD patiënten die in aanmerking komen voor exon 51 skipping.

Nieuwe technologie, waarbij men op betere en andere resultaten hoopt.

  • Aankomende faze 1 studie  (Q4 2017). WVE- DMDx51-001

  • Exon 51, ≥ 5 - ≤ 18, men mag nog niet meegedaan hebben aan exon 51 studie

2. Eteplirsen (6-48 maanden)

 

3. NS-065 / NC NP-01-201 (Japan/USA) – exon skipping 53

 

4. Pfizer – Domagrozumab

Faze 2: Anti-myostatine, uitbreiding studie

 

5. Fibrogen FGCL-3019-079

Pamrevlumab – niet alleen voor DMD, behandeling voor ziektes met fibrose en fibro-proliferatieve kenmerken

Open-label, vanaf 12 jaar (gedurende 2 jaar)

 

6. CAP-1002 – cardiosphere-derived cells

= stamceltherapie vertrekkende van hartcellen die gekweekt worden en geselecteerd worden uit hartcellen van donorweefsel (allogenic cardiosphere derived cells (CDCs)). 

  • scheiden extracellulaire vesikels (blaasjes) uit (CDs exosomen) die verschillende signaalmoleculen bevatten en deze worden opgenomen door hartspieren en skeletspieren.

  • HOPE-Duchenne trial – vanaf 12 jaar (linker ventrikel littekenweefsel in 4+ segments + EF > 35%)

  • 'Proof of principle' studie, cellen in de kransslagader toegediend

    • veilig en goed verdragen 

    • significante verbetering van  linker ventrikel (LV), afname van litekenweefsel in het hart

    • Verrassend: de bovenste ledematen toonden ook verbetering (PUL= performance of Upper Limb)

  • Vervolgstudie gepland: hope2 trial, 4 intraveneuze dosisen om de 3 maanden bij 84 patiënten

 

7. AVV Microdystrophyn – Gene therapy for DMD

Zie forum artikel: 3 gentherapie trials van start in de VS

o Nationwide children's + Sarepta (start end 2017)

Zie forum artikel: Eerste jongetje met Duchenne behandeld met gentherapie

​(rAAvrh74.MCK.microdystrophin)

leeftijd 3 maanden tot 3 jaar (1st cohort),4-7 jaar (2nd cohort)

 

o Genethon + Sarepta (AAV8, 2018)

 

o Solid – SGT-001 (start eind 2017)

US + wordt onderzoch waar er nog trials kunnen plaatsvinden

 

o Pfizer (Bamboo)

Pre-klinische fase afgelopen, orphan drug designation (phase 1b human trial in 12 months)

Eerste trial voor jonge en oudere jongens

 
 
 
 
 

Zonder fiscaal attest:                        BE21 7350 4875 3703                                             Met fiscaal attest:   BE45 7340 1941 7789 (BIC code: KREDBEBB)

Op naam van:                                      Duchenne Parent Project Belgium vzw           Refertecode: 400/0017/21181

Adres                                                     Peerschat 33, 3150 Wespelaar                            Op naam: Kan-GO! Fonds

Sans attestation fiscale:                  BE21 7350 4875 3703                                              Avec attestation fiscale:   BE45 7340 1941 7789 (BIC code: KREDBEBB)

Au nom de:                                          Duchenne Parent Project Belgium vzw           Communication structurée: 400/0017/21181

Addresse:                                             Peerschat 33, 3150 Wespelaar                            Au nom de: Kan-GO! Fonds

De informatie beschikbaar gesteld op deze site zijn niet bedoeld om een arts te vervangen. Hoewel alle moeite is genomen om de juistheid van de informatie op de site te controleren, kan de juistheid niet worden gegarandeerd, en zal de zorg in elke situatie moet worden geïndividualiseerd.

Les informations et conseils donnés sur ce site ne doivent en aucun cas remplacer l’avis d’un médecin. Bien que tout ait été fait pour vérifier l’exactitude des informations, celle-ci ne peut être garantie et tous les soins doivent toujours être individualisés pour chaque patient. 

The information given on this website is not meant to replace a doctor. Although we try to be as accurate as possible, we can't guarantee the accuracy. Medical care should be individualised and discussed with the hospital.