Elke stap is belangrijk, maar een volgende stap is altijd complexer--> er zijn geen garanties

 

Cellen afkomstig van patiënten

​

< spierbiopsie (invasief)

< huidbiopsie (De cellen moeten in het lab omgezet worden in spiercellen)

 

Muismodel (Mdx muis)

​

Meest gebruikt model voor het ontwikkelen van medicijnen

--> goedkoop (klein, beperkte kosten, weinig van het medicijn nodig, gemakkelijk om te kweken,...)

 

De mdx muis maakt geen dystrofine aan, maar de ziekte is minder erg omdat ze beter regenereren en de utrofine compenseert beter. (Wanneer ook geen utrofine aangemaakt wordt, blijkt de ziekte veel erger te zijn).

 

Nieuwe muis: andere genetische achtergrond, minder goede regeneratie en meer fibrose  MAAR

er komt verkalking voor (dit komt niet voor bij mensen).

Het is veel moeilijker om deze muis te kweken en er zijn nog niet zoveel gegevens over beschikbaar.

 

Honden model

​

Probleem: ligt moreel moeilijker bij veel mensen, groter en dus duurder.

Golden retriever model: Ernst van de ziekte is heel divers. Mutatie in exon 6 (Nu ook recenter een type met mutatie op exon 50 => nieuw => nog maar beperkte gegevens beschikbaar)

 

Is het nuttig te werken met de mdx muis?

​

Bijna 10.000 wetenschappelijke artikels geschreven over Duchenne, Daarvan gaan bijna 2.000 artikels over de mdx muis, slechts 1 enkele behandeling werkt niet. Bij mensen blijkt dat er maar 2 van al deze behandelingen mogelijk werken.

​

--> Er zijn heel veel trials, maar er zijn er heel veel die niet werkzaam blijken

--> We kunnen aan de hand van de mdx muis dus maar weinig effectieve voorspellingen doen naar mensen toe

​

--> Is de mdx muis dan wel nuttig??

 

Er is een standaardisatie nodig bij preklinische trials

Labo's mogen geen verschillende resultaten bekomen als ze hetzelfde testen. Daarom is standaardisatie nodig. Standaardisatie helpt om te checken of een hypothese klopt. Als dat zo is, moet er geoptimaliseerd worden vooraleer klinische trials kunnen starten (dosering, frequentie, …). Soms worden klinische trials versneld opgestart omwille van de tijdfactor.
 

Het is een goede zaak dat ook negatieve resultaten gepubliceerd worden, omdat men zo voorkomt dat anderen teveel tijd en middelen verliezen bij het testen van een al eerder ontkrachte hypothese.

 

We kunnen besluiten dat diermodellen erg nuttig zijn maar ook beperkingen hebben.
- We hebben goede meetinstrumenten en een uitgebreid, in kaart gebracht, natuurlijk ziekteverloop nodig voor preklinische en klinische trials.

​

​

Gentherapie - Dr Cohn

 

1. Vervanging

 

Kunnen we op een veilige manier het dystrofine gen toedienen? Men denkt van wel

--> genezend bij MDX muis

--> Belangrijke verbetering bij honden

 

• Relatief effectief en veilig bij dieren

• Er is een lange termijn effect op verschillende spieren in het hele lichaam

• De klinische parameters verbeteren evenals het ziektebeeld

• Verlengde gemiddelde levensduur (> 4 jaar bij honden)

• Voor alle DMD genotypes (niet mutatieafhankelijk)

  • Klinische trials opgestart in Amerika + men werkt ook naar klinische trials toe in Frankrijk

 

Verwachte uitdagingen:

• Verschillen in het herstellen van het voorkomen van dystrofine (gemiddeld 40% bij honden, afhankelijk van de hond)

• Het product op grote schaal produceren

• Misschien gaan er meerdere dosissen nodig zijn (resistentie tegen AAV virus)

 

Om het volledig functionele gen af te leveren  => 3 AAV (ook hier wordt aan gewerkt)

 

   2. Herstel

 

Dr Cohn “CRISPR als nieuwe generatie van precisie medicinale therapie”

CRISPR = gen therapie 2.0

 

5 jaar geleden ontdekt (natuurlijk proces bij bacteriën om zichzelf te beschermen tegen virussen)

• Trying to insert a “store-in cassette” to restore the full-length dystrophin!

​