La myopathie de Duchenne,
c'est quoi?
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La Dystrophie de Duchenne est une maladie musculaire dégénérative
La Dystrophie de Duchenne (ou DMD; Duchenne Muscular Dystrophy) est une maladie musculaire héréditaire, dégénérative. Quand on naît avec Duchenne, les muscles de son organisme dégénèrent progressivement. Les premiers symptômes apparaissent souvent déjà avant l’âge de 2 ans. Peu à peu les muscles atteints cessent de fonctionner.
Duchenne touche presqu’exclusivement des garçons, bien qu’il y ait des exceptions. L’incidence est de 1 sur 3500.
Les enfants souffrant de la maladie tombent souvent et ont des difficultés à courir. Pour parcourir des distances plus longues, il faudra utiliser un buggy, et lorsqu’ils sont plus âgés un premier fauteuil roulant. Vers l’âge de 10 ans, la marche devient pour la plupart d’entre eux tellement difficile, qu’ils ne peuvent plus se passer d’un fauteuil roulant. Cela devient progressivement aussi plus compliqué d’utiliser les muscles des bras. Si, pendant l’adolescence, les muscles respiratoires s’affaiblissent trop, on doit recourir à la ventilation artificielle. Finalement la maladie entraîne une mort prématurée parce que le coeur, qui lui aussi est un muscle, lâche. Il n’existe pas encore de médicament.
Quelle est la cause de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)?
Un défaut génétique dans le gène de la dystrophine sur le chromosome X engendre un manque de la protéine dystrophine dans la paroi cellulaire du muscle. Cette protéine pourvoit les muscles d’élasticité et de force. Sans la dystrophine les cellules musculaires sont endommagées et finissent par s’atrophier. Elles sont alors remplacées par du tissu conjonctif.
Les muscles sont composés de cellules contractiles, appelées les myocytes. Une membrane entoure ces fibres musculaires. Cette membrane contient un complexe protéique qui aide les fibres musculaires à fonctionner correctement. L’absence de dystrophine déstabilise cette interaction et par consequent fragilise la membrane de la fibre musculaire. La membrane musculaire fragilisée résiste mal aux contraintes imposées lors de la contraction musculaire et la fibre musculaire est détruite, libérant des enzymes musculaires dans le sang. La maladie de Duchenne est liée à des anomalies dans le gène DMD qui entraînent l'absence de dystrophine fonctionnelle.
La maladie de Becker est liée à des anomalies dans le gène DMD qui entraînent un déficit partiel en dystrophine et/ou une production
d'une dystrophine de taille anormale.
Fig1. Normale
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Fig2. Duchenne
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Fig3. Becker
Le facteur héréditaire
La Dystrophie de Duchenne est une maladie musculaire héréditaire qui est transmise par la mère (par le biais du chromosome X). Les fils d’une mère transmettrice ont 50% de chances d’être atteints par la maladie, les filles, elles, ont 50% de chances de devenir transmettrices. Dans 30% des cas, la maladie surgit spontanément (nouvelle mutation) après quoi elle peut être transmise.
Dans ce dernier cas, il est également possible que la mère, qui n’est elle-même pas transmettrice, ait tout de même plusieurs ovules qui contiennent le gène affecté. On appelle cela un mosaïcisme germinal, qui est engendré par une mutation antérieure lors de la croissance physique de la mère. Pour les mamans d’enfants souffrant de Duchenne qui ne sont pas transmettrices, le risque de donner naissance à un autre enfant atteint par la maladie augmente d’environ 7%.
Des fautes ou mutations dans le gène de la dystrophine
La Dystrophie de Duchenne est une des maladies héréditaires les plus répandues chez l’homme. Cette maladie touche environ 1 sur 3500 garçons, partout dans le monde à la naissance et est causée par une mutation (faute) du gène de la dystrophine. La structure de ce gène fut déjà déterminé en 1986. C’est le plus long gène à ne jamais avoir été enregistré. Un gène compte normalement environ 22 exons (des parties du gène contenant de l’information pour la formation de la protéine à créer) . Le gène de la dystrophine compte 79 exons et est donc environ quatre fois plus long. Des fautes ou mutations peuvent apparaître à plusieurs endroits dans le gène. La sévérité de la maladie de Duchenne dépend de l’endroit, du genre de, et du nombre de mutations dans le gène de la dystrophine. Ceci joue un rôle important dans les actuelles pistes de recherche afin de trouver un médicament (par exemple “exonskipping”).
• Chez environ 60% des patients touchés par la maladie de Duchenne il y a un manque de parties du gène de la dystrophine.
• Chez 5% on constate un doublement de parties du gène.
• Chez les 35% qui restent, il y est question de mutations ponctuelles (un nucléotide a changé ce qui a pour résultat qu’un acide aminé fautif ou qu’un codon d’arrêt se manifeste (ce qui veut dire que la protéine s’arrête là).
Un gène est une partie de l’ADN qui comporte de l’information pour la formation d’une protéine particulière. L’ADN est constitué d’une séquence de nucléotides. Un triplet de trois nucléotides successifs peut être traduit par un acide aminé.
La succession correcte d’acides aminés forme une protéine fonctionnelle.
Le cadre de lecture est l’ordre correct dans lequel les nucléotides doivent être groupés par trois et traduits par les acides aminés en question. Quand le cadre de lecture est entamé par une faute, une mutation dans l’ADN, les formations correctes de nucléotides ne sont plus créées. Dans ce cas des acides aminés incorrects sont traduits ou la traduction par des acides aminés s’arrête complètement. On n’obtient alors souvent que des parties limitées de la protéine, qui ne savent plus jouer leur rôle dans la fibre musculaire.
Afin de mieux comprendre se qui se passe, on peut comparer le code génétique d’une protéine à une phrase. Les cellules doivent lire la “phrase” génétique dans des groupes de trois “lettres”.
Par exemple:
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Een kat eet kip met sla uit een pot.
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Des mutations (fautes) peuvent surgir dans le cadre de lecture lorsqu'une partie de la phrase - qui est constituée de trois mots - disparaît (effacement) et ceci sans que les mots situés à gauche et à droite de l’élément manquant ne changent. On obtient alors une phrase plus courte mais lisible.
Een kat eet kip met sla uit een pot.
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Een kat eet uit een pot.
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Des mutations, qui respectent le cadre de lecture, dans le gène de la dystrophine sont à l’origine de la production d’une protéine dystrophine plus courte mais toujours fonctionnelle en partie. Dans ce cas on parle de la Dystrophie Musculaire de Becker. Des garçons souffrant de la maladie de Becker ont beaucoup moins de problèmes de santé et la progression de la maladie est également beaucoup moins sévère.
Des mutations (fautes) qui entravent le cadre de lecture voient le jour lorsqu’apparaît un effacement qui perturbe le patron des trois lettres, ce qui crée des mots qui n’ont pas de sens. Ainsi la phrase devient illisible. Chez la maladie de Duchenne, une telle phrase est comparable à une partie non fonctionnelle de dystrophine.​
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Een kat eet kip met sla uit een pot.
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Een kat eet pme tsl aui tee npo t.
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Est-ce que Duchenne ne touche exclusivement que des garçons?
Comme les garçons ont une paire de chromosomes XY, ils tomberont toujours malades lorsqu’ils possèdent le chromosome X avec un gène de dystrophine modifié.
Contrairement aux garçons, les filles qui sont porteuses d’un chromosome X modifié disposent d’un chromosome X “de réserve” grâce auquel elles sont dans la plupart de cas capables de produire suffisamment de dystrophine qui les protège contre la maladie.
A un stade précoce du développement d’un embryon de sexe féminin, le chromosome X provenant de la mère ou celui du père de l’enfant sera éliminé. Lequel des deux est éliminé, cela constitue un évènement arbitraire dans chacune des cellules. Dans chaque cellule, il y a 50% de chances que le chromosome X sain soit activé, tandis que l’autre est éliminé.
Normalement, pour une femme il n’est pas important combien de chromosomes X de la mère et combien de chromosomes X du père sont éliminés. Lorsque par contre un gène du chromosome X est modifié, comme dans le gène de la dystrophine, alors cela devient très important.
Lorsqu’une fille a trop de cellules musculaires qui contiennent le chromosome X modifié, elle dispose alors de trop peu de dystrophine et développera dès lors des symptômes de la maladie de Duchenne ou de Becker. Dans la plupart des cas pourtant les filles ne présenteront pas les symptômes graves comme c’est le cas chez les garçons. Seule une petite minorité des femmes porteuses de la mutation manifesteront des symptômes de Duchenne ou Becker. Elles peuvent souffrir d’une faiblesse musculaire dans le dos, les jambes et les bras. Elles peuvent en plus développer des problèmes cardiaques qui peuvent s’avérer sévères à mortellement graves s’ils ne sont pas traités.
Que très rarement le deuxième chromosome X peut faire défaut chez une fille ou l’autre chromosome peut être complètement endommagé. Dans ces cas-là il peut s’avérer qu’elle ne produit que peu ou pas de dystrophine et alors elle peut développer la maladie de Duchenne ou Becker comme un garçon.
Les membres de sexe féminin de la famille d’un patient peuvent être testés pour déterminer si elles sont porteuses de la maladie ou pas. Ceci est important pour leur future planification familiale. Cela peut également démontrer si elles doivent être suivies dans le cadre du développement potentiel de problèmes cardiaques et d’éventuels autres symptômes.
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Les fibres musculaires des muscles du corps sont constitutées par des amalgames de plusieurs cellules. Ainsi une fibre musculaire possède plusieurs noyaux qui chez les porteuses de la maladie sont capables ou pas de produire de la dystrophine.
Il y a deux mécanismes qui
compensent partiellement le manque ou l’absence de dystrophine.
Chez le muscle cardiaque, il est cependant bien question de cellules individuelles.
Les symptômes et le diagnostic
Souvent le diagnostic de la Myopathie de Duchenne est prononcé lorsque les enfants atteints ont entre 4 et 6 ans, mais parfois cela ne se fait que beaucoup plus tard. Certaines études récentes montrent que le diagnostic est prononcé un peu plus tôt ces derniers temps. Deux ans passent pourtant en moyenne entre le moment où les parents remarquent les premiers signes, consultent un médecin et l’instant où un test-CK est effectué. Afin de limiter cet espace de temps écoulé, un dépistage néonatal (le dénommé test de Guthrie) serait optimal, mais il n’est jusqu’à présent disponible que dans très peu de pays.
Lors d’un test-CK le taux de créatine kinase dans le sang est examiné. Dans le cas de Duchenne, le taux de CK est beaucoup plus élevé. Par le biais d’une étude d’ADN, une anomalie dans le gène de la dystrophine peut dans de nombreux cas être démontré.
Dans certains cas on peut effectuer une biopsie musculaire: on prélève un fragment de muscle que l’on examine sous un microscope. De cette biopsie peut apparaître la destruction et la réparation des fibres musculaires; on peut analyser si la présence de la protéine de la dystrophine est normale dans le tissu musculaire. Il y a un manque (presque) total de cette protéine chez une personne atteinte par la maladie de Duchenne.
Un dépistage prénatal de Duchenne est possible dans la plupart des cas. Chez une porteuse de la maladie peut être démontré, entre la dixième et treizième semaine de grossesse, par le biais d’une biopsie chorale si le foetus est de sexe masculin et après, s’il y a une anomalie dans le gène de la dystrophine.
Un dépistage précoce des symptômes qui impliquent qu’il s’agit bien de la maladie de Duchenne est le meilleur instrument dont on dispose en ce moment.
Reconnaître les symptômes
Presque 40% des enfants souffrant de la Myopathie de Duchenne ne savent s’assoir que très tard debout sans support. 70% ne savent marcher que tard sans soutien, souvent qu’après dix-huit mois. Comme les muscles des jambes ne fonctionnent pas bien, ils ont des problèmes à se mettre debout quand ils se trouvent dans une position accroupie ou quand ils sont assis par terre. Ils hissent leur corps en s’appuyant contre leurs cuisses (la manoeuvre de Gower). Plus tard apparaît promptement un retard moteur. Courir et faire des escaliers leur pose des problèmes. Ils ne réussissent souvent pas à sauter ou aller à cloche-pied. Ils tombent très souvent. Il est également frappant qu’ils se tiennent debout et courent souvent avec le ventre vers l’avant et le dos courbé (une lordose). Ils se déplacent en titubant et ont généralement les pieds équins, ce qui est dû au fait de marcher sur la pointe des pieds. Les mollets sont tendus et sont plus gros qu’à la normale. Surtout les muscles des cuisses et plus tard également ceux des bras sont faibles, l’endurance est limitée. Après un effort physique, ils se plaignent souvent de douleurs aux jambes.
Une partie des enfants atteints par la Myopathie de Duchenne souffrent également d’un retard mental (les difficultés d’apprentissage sont plus fréquentes) et parfois il est question d’un développement du langage retardé.
La nécessité d’un dépistage précoce
De tels symptômes devraient alerter les personnes entourant les enfants atteints par la maladie et devraient être suivis le plus vite possible par un test-CK. Un dépistage précoce est primordial afin de commencer le plus vite possible une thérapie adéquate. Ceci a un impact important sur la progression de la maladie. Grâce à un diagnostic correct, on sait aussi mieux réagir aux limites de son enfant, en ne le forçant pas par exemple lorsqu’il montre des signes de fatigue. On peut aussi éviter le fait que dans une même famille naissent plusieurs garçons avec la maladie de Duchenne et repérer au plus vite d’éventuelles autres porteuses de la maladie au sein de la famille.
Visionnez le film suivant qui montre clairement les premiers symptômes de Duchenne.
Levensverwachting
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Tot in 1990 was de levensverwachting van jongens met Duchenne slechts 19 jaar. Dankzij de vooruitgang in cardiale en respiratoire zorg is de levensverwachting gestegen. Jong volwassenen met DMD studeren verder, hebben een job, trouwen en krijgen kinderen. De gemiddelde levensverwachting bedraagt momenteel 25-30 jaar en er zijn gevallen bekend van mannen die in de 40 jaar worden.
Bovendien is het een spannende, hoopvolle tijd. Er wordt volop onderzoek gedaan naar nieuwe behandelingen van Duchenne. Verschillende benaderingen worden wereldwijd tegelijkertijd onderzocht. Toch zal het zeker nog jaren duren vooraleer er een effectieve behandeling voor Duchenne zal zijn. Onderzoek moet verschillende stadia doorlopen, goedkeuringen moeten verkregen worden om medicijnen op de markt te brengen, overheden moeten geld beschikbaar stellen om nieuwe, dure medicijnen terug te betalen,...
Onderzoek kost veel tijd en veel geld. Hoe meer geld er echter voor onderzoek kan vrijgemaakt worden, hoe meer middelen, en onderzoekers, er kunnen worden ingezet, hoe beter en sneller het onderzoek kan uitgevoerd worden. Tijd is niet de beste vriend voor wie met Duchenne te maken krijgt. Daarom is één van onze hoofddoelen het verzamelen van fondsen om die dan te investeren in het meest belovende, zorgvuldig geselecteerde onderzoek.