Duchenne community news

NS Pharma, een dochteronderneming van Nippon Shinyaku, kondigde aan dat JAMA Neurology de resultaten van een klinische studie van viltolarsen heeft gepubliceerd. Viltolarsen is een exon skipping therapie voor exon 53 die wordt beoordeeld onder het FDA versnelde goedkeuringstraject. Het gaat om een fase 2 onderzoek waarbij men de patiënten in twee groepen verdeelde die een lagere en een hogere dosis Vitolarsen toegediend kregen gedurende 20 tot 24 weken. Er waren 16 deelnemers tussen de 4 en de 10 jaar, die elk in aanmerking kwamen voor exonskipping van exon 53. Op het einde van deze studie kon men besluiten dat er meer dystrofine geproduceerd werd dan normaal. Er werden gemiddelde dystrofinegehaltes van 5,7% en 5,9% waargenomen in vergelijking met gemiddelde basisniveaus van 0,3% en 0,6% in respectievelijk de 40 mg/kg/wk en 80 mg/kg/wk groepen. Veertien van de 16 patiënten (88%) bereikten een dystrofinegehalte van meer dan 3%. Er werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen in het onderzoek. De meest voorkomende milde bijwerkingen die zich voordeden bij meer dan één patiënt waren: verkoudheid, hoesten, neusverstopping, blauwe plekken, gewrichtspijn, diarree en braken. In maart 2020 werd Viltolarsen in Japan goedgekeurd voor de behandeling van DMD-patiënten die in aanmerking komen voor exon skipping therapie van exon 53. In de VS is er nog geen goedkeuring maar men verwacht dat de FDA de studie beoordeelt rond het derde kwartaal van 2020. De vervolgstudie, de Fase 3 RACER53 studie , zal de veiligheid en werkzaamheid bestuderen. Deze studie werd gestart in oktober 2019 en er worden momenteel deelnemers gerekruteerd. Men is van plan om tot 74 patiënten te rekruteren, jongens in de leeftijd van 4 tot 7 jaar met DMD die de juiste mutatie hebben en die nog steeds in staat zijn om te lopen. Men plant testlocaties in de VS, Japan en bepaalde landen in Azië en Europa; België staat hier momenteel nog niet tussen. Bronnen: https://www.worldduchenne.org/news/clinical-trial-data-viltolarsen https://musculardystrophynews.com/viltolarsen-ns-065-ncnp-01/

Onderstaande tekst is een vereenvoudigde vertaling van de originele tekst. De originele tekst die we als bron gebruikten, vind je in een link onderaan We geven nog wat uitleg bij DMD / IDEBENONE / SIDEROS & SANTHERA Zwitserland, 20 mei 2020 Santhera kondigt de volledige rekrutering aan voor zijn fase III Sideros studie met idebenone bij Duchenne patiënten. De herbeoordeling van de steekproefomvang en de variabiliteit overeenkomstig het onderzoeksprotocol, toonden aan dat met de reeds gerekruteerde patiënten de studie een grote kans op succes heeft. Santhera is nu aan het kijken wat de mogelijkheden zijn om een tussentijdse evaluatie uit te voeren, om de overweldigende doeltreffendheid van idebenone reeds aan te tonen, met het oog om de studie vroeger te kunnen afronden. De patiënten rekrutering voor de 18 maanden durende SIDEROS studie liep in zijn finaal stadium. Santhera plande een herbeoordeling van de steekproefgrootte en de variabilitieit, in functie van het onderzoeksprotocol om de adequate sterkte van de studie te bevestigen. Deze verblinde analyse toonde aan dat de variabiliteit lager is dan verwacht volgens protocol. Met de reeds ingeschreven aantal patiënten voor deze SIDEROS studie kan Santhera met grote zekerheid ( meer dan 99 % ) een verschil in behandeling met idebenone aantonen. Op deze basis heeft Santhera beslist om de inschrijvingen voor de SIDEROS studie af te sluiten. Op dit moment hebben reeds de helft van de gerekruteerde patiënten de 18 maanden durende studie afgewerkt en 2/3 van de gerekruteerde patiënten hebben reeds 12 maanden van de studie doorlopen. Omwille van de beslissing dat de inschrijving voor deze studie is afgerond het grote succes van deze studieresultaten de dringende medische behoefte van dit medicijn is Santhera aan het kijken of er een mogelijkheid bestaat om met een tussentijdse evaluatie ( analyse ) de overweldigende efficaciteit van idebenone aan te tonen met het doel de klinische studie vroeger te kunnen beëindigen. Dergelijke tussentijdse analyse moet worden uitgevoerd door een onafhankelijke raad nl. the DSMB : ' The independent Data and Safety Monitoring Board ', om de integriteit van de studie te bewaren. Als de doeltreffendheid van idebenone niet kan worden bevestigd in de tussentijdse evaluatie, dan gaat de studie gewoon verder zoals gepland ( met de reeds gerekruteerde 'test' personen ). Echter, als de enorme doeltreffendheid van idebenone wel kan worden aangetoond, zou het onethisch zijn om verder te gaan met deze dubbelblinde studie. De firma Santhera zou dan kunnen beslissen om de Sideros studie dit jaar al af te ronden. Dit zou kunnen resulteren in een versnelling van één jaar in het regelen van obligatoire administratie ter goedkeuring van Puldysa® door de EMA in Europa en door de FDA in de V.S. ' Santhera is de enige firma die beslist heeft om een klinisch programma te ontwikkelen ter behandeling van de respiratoire functie van de Duchenne patiënt. De grote fase III SIDEROS studie met Duchenne patiënten onder glucocorticoïden behandeling, was opgezet om aan te tonen dat inname van idebenone de respiratoire functie van de DMD patiënt behoudt. Daar waar de ademhalingsfunctie van de placebo groep of de niet met idebenone behandelde DMD patiënten normaal achteruit gaat met de leeftijd. ' zegt professor Gunnar Buysse, hoofd van de kinderneurologie in UZ Leuven. Professor Buysse is tevens de SIDEROS hoofdonderzoeker die het onderzoek met idebenone leidt in Europa. " Er zijn momenteel geen goedgekeurde behandelingen om de achteruitgang van de ademhalingsfunctie bij DMD patiënten te vertragen. Respiratoire insufficiëntie is één van de hoofdoorzaken van vroegtijdig overlijden bij jonge Duchenne patiënten. " bemerkt Oscar Henry Mayer, Medical Director of the Pulmonary Function Testing Laboratory at the Children's Hospital of Philadelphia en aanzien als de hoofdonderzoeker van de SIDEROS studie met idebenone in de V.S. Door de achteruitgang van de ademhalingsfunctie te vertragen: krijgen we uitstel van chronische respiratoire insufficiëntie bij DMD jongens krijgen we uitstel van de noodzaak van ademhalingsondersteuning verminderen we het risico op complicaties ( omwille van de zwakkere longfunctie) verbeteren we de levenskwaliteit gaat de mortaliteit op jonge leeftijd dalen " We zijn verheugd dat we met deze SIDEROS studie reeds een belangrijke mijlpaal hebben bereikt! We willen hierbij alle Duchenne Patiënten bedanken die deelnamen aan deze studie. Eveneens danken we hierbij de zorgverleners, de artsen en het studiepersoneel voor hun bijdrage en engagement. " aldus Kristina Sjöblom Nygren, Chief Medical Officer and Head of Development of Santhera ✤ DUCHENNE MUSCULAIRE DYSTROFIE DMD is één van de meest voorkomende degeneratieve spierziektes. Duchenne spierdystrofie komt voor bij 1 op 3500 jongens. De spierzwakte is reeds zichtbaar op jonge leeftijd. De spieren sterven geleidelijk af en dit leidt bij volwassen Duchenne jongens ook tot respiratoire insufficiëntie en uiteindelijk tot long-en/of hartfalen. De gemiddelde levensverwachting van DMD patiënten is slechts 30 jaar. De oorzaak van Duchenne spierdystrofie is het gebrek aan DYSTROFINE. Duchenne jongens kunnen immers het spiereiwit dystrofine niet ( of zeer beperkt ) aanmaken. Dystrofine is verantwoordelijk voor de structuur en de stevigheid van de spiervezels. ➣ op niveau van de CEL : Afwezigheid van dystrofine ↓ celschade ↓ Calcium lekkage uit de cel ↓ Oxidatieve stress ↓ Verminderde energieproductie in de spiercel ➣ FYSIOPATHOLOGISCH Met de leeftijd ⇪ : → Toenemende spierzwakte van de thoracale ademhalingsspieren → Verminderde kracht van het diafragma → Onefficiënte hoest → Meer kans op luchtweginfecties → Respiratoire luchtweginsufficiëntie → Respiratoir falen ☞ Tot op heden is er geen medicamenteuze behandeling goedgekeurd die de achteruitgang van de respiratoire functie bij Duchenne patiënten kan doen vertragen. ✤ IDEBENONE Idebenone behoort tot de QUINONE famile Idebenone is een synthetisch analoog van coënzyme Q10 ( = ubiquinon) Idebenone is een ANTI-OXIDANS: Het is immers een cofactor van het enzyme NAD(P)H quinone oxidoreductase en zorgt ervoor dat er geen vrije radicalen van zuurstof ( toxische vorm ) worden gevormd. Idebenone stimuleert het elektronentransport binnen de MITOCHONDRIËN , doet hierdoor de ATP productie stijgen en levert aldus ENERGIE aan de cellen. Aanvankelijk werd idebenone ontwikkeld door Takeda Pharmaceuticals voor de behandeling van Alzheimer. Dit had slechts een beperkt succes. Idebenone werd in 2015 door de EMA reeds goedgekeurd voor de behandeling van de oogziekte van LEBER nl. LHON = Leber Hereditaire Optische Neuropathie en is door Santhera op de markt gebracht onder Raxone®. Sinds 2006 is Santhera reeds bezig met klinische studies om de werkzaamheid van idebenone aan te tonen bij Duchenne myopathie. Eerder studies van Santhera met idebenone zijn: DELPHI study Delphi E study DELOS study SYROS study ✤ SIDEROS Sideros is de grootste klinische studie die momenteel loopt bij Duchenne patiënten. De studie werd door Santhera opgestart in 2016 en het einde werd voorzien in augustus 2021, wat nu waarschijnlijk vroeger zal zijn. Het is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde fase III studie die de werking van idebenone wil aantonen nl. het uitstellen van de achteruitgang van de respiratoire functie bij Duchenne patiënten. De patiënten die gerekruteerd zijn voor deze SIDEROS studie moeten: min. 10 jaar zijn op een stabiel corticoïden programma staan longcapaciteit : 35%⌅FVC⌅80 % hebben ONafhankelijk van mutatie op dystrofinegen kunnen ambulant of niet ambulant zijn De behandelende groep patiënten krijgen 900 mg idebenone/dag in 3 giften, zijnde 2 tabletten idebenone 150 mg in te nemen bij elke maaltijd. De studie loopt 18 maanden. Het eerste doel dat men met de studie wil aantonen is het VERSCHIL in FVC tussen de met idebenone behandelende patiënten en de placebo groep. FVC = Forced Vital Capacity en wordt gemeten met een spirometer. FVC = Het grootste volume lucht dat men tijdens een geforceerde expiratie ( uitademing ) kan uitblazen, te vertrekken van een maximale inspiratie. Placebo patiënten die deze Sideros studie volledig doorlopen, krijgen de kans om nadien in een open label studie te stappen. In de open label studie krijgen alle patiënten effectief idebenone. Voor de SIDEROS studie zijn reeds meer dan 200 patiënten gerekruteerd in 62 verschillende landen. Meer informatie vind je onder ClinicalTrials.gov ✤ SANTHERA Santhera is een Zwitserse farmaceutische firma die zich richt op het ontwikkelen en commercialiseren van innovatieve geneesmiddelen voor zeldzame neuro-musculaire aandoeningen en zeldzame longziektes. Santhera heeft ook een zetel in Nederland nl. in Nieuwengein ( bij Utrecht ) Santhera wil een geneesmiddelen aanbod bieden voor de Duchenne patiënt onafhankelijk van de mutatie op het dystrofine gen, onafhankelijk van het stadium van de ziekte en onafhankelijk van de leeftijd van de Duchenne patiënt. Met vamorolone beoogt men de jonge Duchenne patiënten te behandelen en idebenone wil men kunnen aanbieden voor de iets oudere Duchenne patiënten. Een aanvraag voor een handelsvergunning voor PULDYSA®( = IDEBENONE ) is momenteel lopende bij de EMA. Santhera heeft een licentie op VAMOROLONE. Momenteel is er een fase IIb studie met vamorolone lopende bij DMD jongens, van 4 tot 7 jaar, die nooit eerder corticoïden kregen. In de studie vergelijkt men de efficaciteit van vamorolone tegenover een prednisone behandeling en tegenover een placebo behandeling. Vamorolone is immers een 'cortisone like' molecule met anti-inflammatoire werking maar zou minder neveneffecten hebben in vergelijking met corticoïden. Indien dit kan aangetoond worden in de klinische studies, is er een mogelijkheid dat vamorolone de standaardbehandeling van corticoïden bij Duchenne patiënten in de toekomst zal vervangen. Santhera is ook in een fase II studie een middel voor de behandeling van mucoviscidose en andere neutrofiele longziektes aan het testen: nl. LONODELESTAT ( POL6014 ) . Recent is Santhera lonodelestat aan het testen als mogelijke behandeling voor ARDS ' Acute Respiratory Distress Syndrome veroorzaakt door Covid-19. Santhera is in een fase I studie OMIGAPIL aan het testen als behandeling voor congenitale musculaire dystrofie ( CMD ). Santhera startte tevens in een preklinische fase GENTHERAPIE op ter behandeling van Congenitale Musculaire Dystrofie. Santhera's eerste goedgekeurde geneesmiddel is RAXONE®, tevens idebenone met indicatie: LHON Leber's Erfelijke Optische Neuropathie. Voor meer informatie: bezoek www.Santhera.com Bron van persartikel: w ww.worldduchenne.org/wp-content/uploads/2020-05-20_sideros_e_final.pdf

Onderstaande is een vereenvoudigde , vertaling van de originele tekst. De tekst is aangevuld met enkele bemerkingen ter verduidelijking. De originele tekst die we als bron gebruikten, vind je onderaan. 15 mei 2020 Pfizer heeft nieuwe en aangevulde resultaten bekend gemaakt van zijn Fase 1b studie PF-06939926 aan, een onderzoekende gentherapie die wordt ontwikkeld om Duchenne spierdystrofie (DMD) te behandelen. Resultaten van 9 ambulante jongens met DMD, op de leeftijd van 6 tot 12 jaar (gemiddelde leeftijd: 8 jaar) werden nu bekend gemaakt. De studie gaat om het eenmalig , intraveneus toedienen van een mini-dystrofine gen via een AAV9 virus. Deze gentherapie moet dus leiden tot het aanmaken van een korter , maar hopelijk functioneel dystrofine eiwit. Van de 9 jongens kregen 6 een hoge dosis en 3 een lagere dosis. De voorlopige vaststellingen zijn bemoedigend op gebied van werkzaamheid. Ook de veiligheid is beheersbaar. Er waren wel degelijk ernstigere bijwerkingen, maar zelfs als men deze binnen beschouwing neemt is de veiligheid aanvaardbaar. Er werden drie ernstige bijwerkingen (SAE's) geregistreerd. Hoewel deze twee SAE's ernstig van aard waren, waren alle drie de voorvallen binnen twee weken volledig verdwenen. Wel is het duidelijk dat goede opvolging nodig is en dat men bij deze bijwerkingen snel zal moeten ingrijpen. De behandeling zorgde voor duurzame en statistisch significante verbeteringen over meerdere eindpunten die de werkzaamheid kunnen aantonen, gemeten op 12 maanden na het infuus. Hierbij zag men dat het aanmaken van het gewenste eiwit stabiel bleef en dat er verbeteringen op de North Star Ambulatory Assessment (NSAA)-beoordelingsschaal waren, wat een gevalideerde maatstaf is voor de spierfunctie. "Op basis van de bemoedigende voorlopige gegevens over de werkzaamheid en de beheersbare veiligheidsgebeurtenissen van onze Fase 1b-studie geloven we dat we een potentiële doorbraaktherapie hebben voor jongens met Duchenne spierdystrofie, een verwoestende ziekte waarvoor nog steeds een aanzienlijke medische behoefte bestaat", aldus Seng Cheng, PhD, Chief Scientific Officer, Pfizer Rare Disease Research Unit. "We vorderen ons Fase 3-programma zo snel mogelijk en zijn van plan om in de tweede helft van 2020 te beginnen met het doseren van patiënten, in afwachting van de goedkeuring door de regelgevende instanties. Ons programma heeft het potentieel om de eerste fase 3-studie voor DMD-gentherapie te starten met behulp van een productieproces op commerciële schaal. Als het programma succesvol is, wordt verwacht dat deze productiecapaciteit ons zal helpen om dit geneesmiddel snel aan patiënten te leveren na goedkeuring door de regelgevende instanties". Bemerking: Dit is ook bemoedigend nieuws omdat het produceren van genoeg virus om dit soort therapieën te commercialiseren, tot nu toe een grote struikelblok vormde. Voorlopige veiligheidsresultaten In de eerste plaats is het doel van de fase 1b studie het aantonen van de veiligheid van de behandeling, tot 12 maanden na toediening. Op basis van de gegevens tot nu toe waren de meest voorkomende bijwerkingen (AE's) waarvan wordt vermoed dat ze verband houden met de behandeling (die bij >40% van de patiënten voorkomen) braken, misselijkheid, verminderde eetlust en koorts. Onder de 9 patiënten werden in de eerste 14 dagen na toediening 3 ernstige bijwerkingen (SAE's) gemeld, één meer SAE dan bij de vorige update van Pfizer. Belangrijk is dat elk van deze SAE's volledig werd opgelost en bij hun laatste bezoeken aan de kliniek deden alle patiënten het goed. Bij de eerste SAE was er sprake van hardnekkig braken, wat resulteerde in uitdroging, waardoor een opname voor IV-anti-emetica en -vloeistoffen nodig was. De tweede SAE betrof acuut nierschade met atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS)-achtige complementsysteem activering (immuunstelsel), waarvoor hemodialyse en behandeling met eculizumab nodig was. De meest recente SAE betrof trombocytopenie met aHUS-achtige complementactivatie, waarvoor een bloedplaatjestransfusie en behandeling met eculizumab nodig was. Op basis van veiligheidswaarnemingen in de loop van de studie heeft Pfizer het protocol van de klinische studie gewijzigd om er meer controle- en beheersregimes in op te nemen, waardoor in het geval van het derde SAE tijdig kon worden ingegrepen en de gevolgen ervan konden worden beperkt. Resultaten van Secundaire en Verkennende Eindpunten Secundaire eindpunten van de klinische studie omvatten het meten van de mini-dystrofine concentratie door middel van vloeistofchromatografie massaspectrometrie (LCMS) en de distributie binnen de spiervezels door middel van immunofluorescentie. Functionele beoordelingen worden in deze studie als verkennend beschouwd, vanwege het kleine aantal geplande patiënten en het risico op bias in een open-labelstudie. Dystrofine concentratie Vroeger werd dit gemeten aan de hand van een methode die Western Blot wordt genoemd. Door de beperkingen van deze methode heeft Pfizer echter gebruik gemaakt van zijn interne expertise en een eigen test ontwikkeld die met de FDA werd besproken. Deze nieuwe LCMS-test is een anti-peptide antilichaam verrijkt, immunoaffiniteit vloeistofchromatografie tandem massaspectrometrie (IA LCMS/MS) test. Met behulp van deze LCMS-test werden "normale" concentraties van dystrofine vastgesteld om te vergelijken met secundaire eindpuntresultaten bij patiënten. Bemerking: Het ontwikkelen van een beter alternatief voor de Western Blot kan van groot belang zijn voor verder onderzoek ivm Duchenne. In de Fase 1b studie, toonden nieuwe resultaten van open spier biopsies van de biceps van de 3 patiënten in de lage dosis cohort aan dat het gemiddelde percentage normale dystrofine op 12 maanden 24.0% was. Voor de 3 patiënten in het hoog gedoseerde cohort waarvoor gegevens over 12 maanden beschikbaar zijn, was het gemiddelde percentage normale dystrofine op 12 maanden 51.6%. Vergelijkingen tussen basislijn en nabehandeling waren significant. De toename in dystrofine niveaus waargenomen op 2 maanden werden over het algemeen volgehouden op 12 maanden, en 5 van de 6 jongens vertoonden een toename in de mini-dystrofine concentratie tussen de 2- en 12-maanden tijdspunten. Dystrofine distributie Van de 3 patiënten in het lage-dosis cohort was het gemiddelde percentage positieve vezels 28,5% op 2 maanden en 21,2% op 12 maanden. Van de 6 patiënten in het hoge dosis cohort was het gemiddelde percentage positieve vezels op 2 maanden 48,4%. Van de 3 patiënten in het hooggedoseerde cohort waarvoor gegevens over 12 maanden beschikbaar zijn, was het gemiddelde percentage positieve vezels 50,6% op 12 maanden. Functionele beoordeling Er zijn voorlopige resultaten voor de North Star Ambulatory Assessment (NSAA) beschikbaar voor de zes patiënten met ten minste 1 jaar follow-up. De patiënten in Pfizer's Fase 1b studie vertoonden een significante functionele verbetering ten opzichte van de basislijn NSAA-scores na een jaar, vergeleken met de scores in een onafhankelijke, externe controlegroep die zijn afgeleid van recente eerdere klinische studies met jongens met DMD, die specifiek werden geëvenaard op basis van leeftijd, gewicht en functie Een tweede verkennende analyse met behulp van MRI toonde een vermindering aan van de vetfractie in de dijen van jongens die met de hoge dosis werden behandeld op 12 maanden na de behandeling. Jongens met DMD vertonen doorgaans een progressief verlies van contractiele of magere spieren en vervanging door vet en fibrotisch weefsel. In deze studie werd een vermindering van de vetfractie waargenomen bij jongens uit het met een hoge dosis behandelde cohort in vergelijking met een externe placebogroep, wat suggereert dat gentherapie de gezondheid en kwaliteit van de spiervezels bij deze jongens kan hebben verbeterd. Er werd geen vermindering van de vetfractie gezien in de lage dosisgroep. Bron : Origineel artikel van Pfizer