23ste Internationaal wereldwijd Congres van spierziekten
Op 4 oktober 2018 werd op het 23ste Internationaal wereldwijd Congres van spierziekten in Argentinië een update gegeven over de stand van zaken van de micro-dystrofine gentherapie studie van Dr Mendell en Sarepta Therapeutics.
Voorzichtigheid geboden bij interpretatie voorlopige resultaten
Belangrijk is te beseffen dat dit nog steeds gaat over slechts 4 behandelde patiëntjes, wat een erg kleine groep is. De resultaten van de eerste patiënt zijn nu bekend over een periode van 9 maanden, maar van de laatste patiënt gaat dit nog maar over 90 dagen. Men heeft een afspraak met de FDA dat de studieresultaten voor een jaar worden verzameld voor ze hiermee opnieuw naar de FDA kunnen gaan.
Dit zijn dus nog steeds zeer voorlopige resultaten die met alle voorzichtigheid moeten bekeken worden. Er kan nog steeds van alles misgaan.
Videobeelden van enkele testen bij de deelnemende jongens
Er zijn op dit moment 2 jongens van 4 jaar, 1 jongen van 5 jaar en 1 jongen van 6 jaar betrokken in de studie. In de video hieronder krijg je beelden van verschillende afgenomen testen voor en na behandeling. Er is geen vergelijking met placebo in deze studie. Enkel jongens die een bevestigde DMD-mutatie hadden en geen antistoffen hadden tegen het gebruikte virus (nodig om het micro-dystrofine in te brengen in de spiercellen) mochten deelnemen.
Het doel en opzet van deze Trial
I.Het opzet van deze studie is in de eerste plaats de veiligheid nagaan.
II. In de tweede plaats wordt gekeken naar biochemische veranderingen:
Verandering in het aanmaken van het micro-dystrofine vóór en na de behandeling (spierbiopsie nodig die met microscoop bestudeerd wordt)
III. In de derde plaats wordt gekeken naar klinische veranderingen.
Men kijkt of de CK-waarden dalen en hoeveel.
Men kijkt naar veranderingen in de tijd die de jongens doen over 100 m.
Men bekijkt of er veranderingen zijn in een test (North Star Ambulatory Assessment of NSAA) die bestaat uit 17 kleine opdrachtjes die getimed worden, waaronder bv opstaan, op 1 been staan, springen, met 1 stap op een opstapje gaan staan,…
Men kijkt naar veranderingen in de tijd nodig om van de vloer op te staan (TUG)
Men kijkt naar veranderingen in de tijd om 4 trapjes op en af te gaan
Men kijkt of er veranderingen zijn in de metingen met een handknijpkrachtmeter (HHD)
Na 1 jaar doet men een MRI van het hart. Dit is een medische beeldvorming, die niet invasief (ingrijpend) is, waaruit men informatie krijgt over de functie en de structuur van het hartweefsel.
I. Veiligheid
Tot nu toe zijn er nog geen ernstige bijwerkingen opgedoken in deze studie. De 4 patiënten stellen het allemaal goed.
Bij de start hadden 3 patiënten een verhoogde waarde (voor γ‐glutamyl transpeptidase) maar dit werd binnen de week met een steroïde behandeling opgelost. In die week was er ook enige misselijkheid die te verklaren valt met de verhoogde steroïden behandeling.
II. Verandering in het aanmaken van het micro-dystrofine vóór en na de behandeling
Links(zie figuur hieronder) zien we hoe een normale controle van een spier-biopsie eruit ziet onder de microscoop wanneer de dystrofine gekleurd wordt. Daarnaast zien we bovenaan de microscopie-beelden van de spier-biopsies van de 4 jongens vóór de behandeling. Eronder zien we de microscopie-beelden van de spier-biopsies na de behandeling. In alle gevallen is er een duidelijke stijging van de hoeveelheid micro-dystrofine. Het meest spectaculair is dit bij patiënt 4 te zien. We zien ook dat het micro-dystrofine mooi op de juiste plaats zit, namelijk bij het membraan rond de spiervezel. De kwaliteit van de spiervezels is goed en ze sluiten compact aan. Er is ook minder fibrose te zien.
Ook op basis van andere tests bv de Western Blot (test waarmee specifieke eiwitten opgespoord kunnen worden) zien we dat het micro-dystrofine robuust tot expressie wordt gebracht (er wordt dus voldoende van aangemaakt). Men vindt ook per kern meerdere kopies terug van het virus dat het micro-dystrofine aanlevert. Dit is dus bemoedigende data.
II. Klinische veranderingen
Onderstaande tabel geeft een overzicht van de verschillende klinische factors die voor de 4 jongens onderzocht werden vóór en na behandeling. Merk op dat het bij de verschillende jongens soms om verschillende tijdstippen gaat waarop de metingen gebeurden na behandeling, omdat ze niet allemaal gelijktijdig gestart zijn.
Baseline slaat hier steeds op het moment vóór de behandeling.
North Star Ambulatory Assessment of NSAA) bestaat uit 17 kleine opdrachtjes die getimed worden, waaronder bv opstaan, op 1 been staan, springen, met 1 stap op een opstapje gaan staan,…
CK slaat op de CK-waarden (creatinekinase-waarden). Deze zijn bij Duchenne patiënten steeds veel te hoog en ze zijn een aanwijzing voor spierafbraak en spierschade.
We zien over de hele lijn een opvallende verbetering.
Samenvatting van Sarepta Therapeutics:
Alle 4 behandelde jongens stellen het goed.
Biomarkers vertonen een groot effect binnen 3 maanden (CK en dystrofine).
Het is nog erg vroeg dag, maar de eerste functionele gegevens laten verbetering zien die consistent is met de biomarker-gegevens.
De eerste resultaten laten zien dat deze jongens evolueren op een manier die niet typisch is voor Duchenne jongens.
Er is tot nu toe een gunstig veiligheidsprofiel dat ver opgevolgd zal worden.
Enkele vragen en antwoorden gesteld tijdens de webinar:
1) Het gaat hier nog om zeer jongen jongens die nog in de fase zitten waarin ze uit zichzelf verbeteren. Kan de verbetering die we zien daar niet aan toe te wijten zijn?
Gegeven antwoord in de webinar: Het klopt inderdaad dat deze jongens onder normale omstandigheden ook nog klinische verbeteringen zouden vertoond hebben. De grootte van de vooruitgang die we hier zien is echter ongezien bij een normaal verloop en significant veel beter.
2) We zien dat de CK-waarden soms terug stijgen en dan weer dalen. Hoe verklaren jullie dit?
Gegeven antwoord in de webinar: De jongens krijgen plots meer mogelijkheden waardoor ze hier volop van genieten en zich een stuk actiever gaan gedragen. Bij een gezonde persoon die een sportsessie doet of een kind dat een actieve week op kamp doorbrengt zie je ook een verhoging van CK-waarden. Belangrijk is dat deze waarden terug dalen, wat we dus ook bij de deelnemers aan de studie zien.
Verslag: Conny Pelicaen
Bronnen:
Persmededeling: http://investorrelations.sarepta.com/system/files-encrypted/nasdaq_kms/assets/2018/10/03/17-23-42/Sarepta%20Press%20Release-%20WMS%202018%20Micro-dystrophin%20Updated%20Results%20%28October%203%202018%29.pdf
Webinars: http://investorrelations.sarepta.com/events-and-presentations