Duchenne Parent Project Logo
 

Hoe verloopt wetenschappelijk onderzoek?

Het meeste wetenschappelijk onderzoek naar een behandeling volgt eenzelfde soort stappenplan van preklinische studies (voorafgaand aan studies op mensen) naar klinische studies (studies op patiënten).

Preklinische studies

 

Tot de preklinische studies behoren de in vitro (buiten het lichaam) studies op cellen van patiënten en de studies op diermodellen van de ziekte.

Voor Duchenne zijn er verschillende diermodellen. De meest gebruikte is de Mdx-muis. Een dystrofine deficiënte muis die het ziektebeeld van Duchenne nabootst. Diermodellen zijn van grote waarde in het onderzoek. Ze hebben ons niet alleen inzicht gegeven in de biologische functie van dystrofine en de ziekte van Duchenne, maar ze spelen ook een belangrijke eerste rol in het bepalen van de efficiëntie en de toxiciteit/veiligheid van bepaalde therapieën zoals bv. met experimentele gentherapie.

Elk model heeft zijn voordelen maar ook zijn beperkingen. Ondanks het enorme belang van de diermodellen, zijn dieren geen mensen. Ze spelen een belangrijke rol in het opzetten van veilige testprocedures voor klinische studies, maar kunnen, ondanks veelbelovende resultaten, niet steeds voorspellen welke resultaten er uit de klinische studies zullen komen.

Klinische studies

Wanneer de resultaten uit de preklinische studies voldoende overtuigend zijn, wordt overgegaan naar klinische of therapeutische studies. Ze bepalen de veiligheid, de werkzaamheid en de eventuele ongewenste effecten bij de mens.

 

Elke klinische proef verloopt in 4 fasen:

Fase I:

Tijdens fase 1 worden de proeven meestal uitgevoerd op gezonde vrijwilligers. Hoofddoel is hier de veiligheid en toxiciteit nagaan voor de mens. Ook wordt gekeken naar wat er in het organisme gebeurt met het opgenomen middel (metabolisatie) en naar de toedieningswijze.

Fase II:

Deze fase is bedoeld om de optimale dosis te bepalen, rekening houdend met efficiëntie en tolerantie bij een beperkte patiëntengroep.

Fase III:

Deze proeven moeten het therapeutische belang van het geneesmiddel aantonen en de voordeel/risico-verhouding evalueren.

Het betreft vergelijkende proeven waarbij het geneesmiddel in ontwikkeling vergeleken wordt met een reeds bestaande standaardbehandeling of een placebo (dit is een behandeling zonder farmacologische werking). De kans met een placebo behandeld te worden is voor patiënten en familie, begrijpelijk, een emotioneel moeilijke zaak. Het belang van de placebo wordt door patiënten en hun familie ook vaak mis begrepen. De rol van de placebo gaat verder dan informatie leveren over het normale ziektebeeld. Het moet de effecten in kaart brengen die het placebo-effect kunnen hebben. Reeds vele onderzoeken toonden al aan dat de verwachtingen van zowel patiënten als van de betrokken wetenschappers de resultaten van een studie beïnvloeden. Het meest betrouwbare onderzoek is dus een placebogecontroleerde dubbelblind studie waarbij zowel patiënten als behandelende artsen vooraf niet weten in welke behandelgroep patiënten zitten.

Na afloop van fase III kunnen de resultaten voorgelegd worden aan de Europese Gezondheidsinstanties (EMEA) (of de Amerikaanse tegenhanger FDA als het over goedkeuring op Amerikaanse bodem gaat), die dan de vergunning moeten afleveren om het geneesmiddel op de markt te brengen.

Fase IV:

De Fase IV-proeven worden uitgevoerd nadat het geneesmiddel op de markt gekomen is. Zij zorgen voor een beter inzicht in het geneesmiddel onder werkelijke gebruiksomstandigheden en dienen om de tolerantie ervan op grote schaal te beoordelen en om erg zeldzame ongewenste effecten op te sporen, die tijdens de andere fases van de proeven niet aan het licht gekomen zijn.

 

Voorzichtig omgaan met overoptimistische persberichten

Elke stap in het wetenschappelijk onderzoek heeft zijn eigen uitdagingen en moeilijkheden. Het is belangrijk te beseffen dat bij elke moeilijkheid die overwonnen wordt, een volgende stap wacht met mogelijk nog grotere uitdagingen. Daarom is het belangrijk voorzichtig om te springen met extatische en vaak prematuur overoptimistische persberichten die beloven dat er een geneesmiddel voor Duchenne gevonden is. Vaak worden, met de beste bedoelingen, allerlei veelbelovende pseudowetenschappelijke artikels vol misinterpretaties uit niet-wetenschappelijke tijdschriften naar ouders opgestuurd. Dit is eerder emotioneel destabiliserend voor de ouders.

Welke onderzoekdomeinen zijn er?

Wereldwijd wordt er vooruitgang geboekt in het onderzoek naar het werkingsmechanisme achter Duchenne en het zoeken naar mogelijke medicijnen. De vooruitgang op diverse terreinen van de wetenschap en de complexiteit van de verschillende symptomen bij DMD hebben ertoe geleidt dat er ontwikkelingen zijn op verschillende onderzoekdomeinen. Behandelende artsen verwachten dat er in de toekomst een cocktail van medicijnen en behandelingen zal ontstaan die DMD tot een mildere variant kunnen herleiden, eerder dan een mirakelmedicijn. 

Overzicht onderzoek per onderzoeksdomein:

Onze collega's van het Duchenne Parent Project Nederland hebben gezorgd voor onderstaande Nederlandstalig overzicht van de huidige stand van zaken van het onderzoek naar Duchenne.

Het overzicht is geschreven in het Engels door prof. dr. Annemieke Aartsma-Rus, verbonden aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).

Dit is vertaald door dr. Ingrid Verhaart (LUMC) en is inhoudelijk beoordeeld door prof.dr. Annemieke Aartsma-Rus (LUMC).

Introductie

Laatste update: 12 september 2018

Het doel van dit overzicht is om patiënten en ouders te informeren over de verschillende therapieën voor de Duchenne spierdystrofie (DMD) die momenteel worden onderzocht, om de voor- en nadelen van elke aanpak te beschrijven en om de hindernissen op te sommen die moeten worden overwonnen voordat deze therapieën kunnen worden toegepast op patiënten. Opmerking: Er wordt veel onderzoek gedaan naar therapieën voor Duchenne en het verandert snel, waardoor het onmogelijk is om elke benadering in een kort overzicht op te nemen. Daarom wordt een algemeen overzicht van de belangrijkste benaderingen gegeven.

 1.1 Het probleem

 

Duchenne spierdystrofie wordt veroorzaakt door mutaties (genetische fouten) die de genetische code van het dystrofine-gen verstoren. Dit gen wordt normaliter door spiercellen vertaald in het dystrofine-eiwit, dat het skelet van de spiervezels verbindt met de beschermende laag aan de buitenkant van de vezels. Deze link stabiliseert spiervezels tijdens het samentrekken van spiercontractie (bewegingen). Ik leg de functie van dystrofine vaak uit door de analogie van een anker (het skelet van de spier) en een boot (de beschermende laag buiten), waarbij dystrofine het touw is dat die twee verbindt (figuur 1).

Door de verstoring van de genetische code kan de cel alleen het begin van het eiwit produceren en gaat de verbinding verloren (de boot is niet langer gekoppeld aan het anker 2 (figuur 2)). Daardoor beschadigen de spiervezels van Duchenne zeer gemakkelijk, zelfs tijdens normale beweging.

Mutaties in het dystrofine-gen die de genetische code niet verstoren, maken de vorming mogelijk van een dystrofine-eiwit dat gedeeltelijk functioneel is (d.w.z. het kan het anker met de boot verbinden, maar het is iets korter (figuur 3)). Deze mutaties zijn geassocieerd met de minder ernstige Becker spierdystrofie.

1.2 Therapeutische ontwikkelingen

 

Er zijn talrijke soorten therapieën in ontwikkeling en de meerderheid volgt hetzelfde traject van preklinisch naar klinisch onderzoek. Eerst wordt de aanpak getest in gekweekte van patiënten afkomstige cellen, vervolgens in diermodellen van de ziekte (meestal de mdx-muis) en vervolgens, wanneer de resultaten in cellen en dieren voldoende overtuigend zijn, in patiënten (klinische studies). Dit deel van de therapeutische ontwikkeling kan heel lang duren, omdat er vaak onvoorziene problemen ontstaan, die overwonnen moeten worden.

 

Klinische studies zijn onderverdeeld in twee fasen: de studies in de vroege fase worden voornamelijk uitgevoerd om aan te tonen dat de aanpak veilig is, terwijl in latere fasestudies het doel is aan te tonen dat de behandeling zowel effectief als veilig is. Het is goed om in gedachten te houden dat, terwijl elke stap cruciaal is, de volgende stap altijd uitdagender is. Dus als een medicijn in een eerste stap werkt (bijvoorbeeld in cellen), is dit geen garantie voor verdere successen in studies met dieren en mensen.

 

1.3 Mogelijke oplossingen

  • Gentherapie

  • Celtherapie

  • Medicijnen

  • Verbetering van de spiermassa

  • Mutatie specifieke therapieën

2 Gentherapie

Laatste update: 27 september 2018

Doel:

 

Een gezond gen toedienen aan de Duchenne-spieren, om normale dystrofine productie mogelijk te maken.

 

Achtergrond

 

Genen bestaan uit DNA en bevinden zich op chromosomen, die in de kernen van alle cellen aanwezig zijn. Het dystrofine-gen bevat de genetische code voor dystrofine, die door de cel kan worden gelezen en kan worden vertaald in het dystrofine-eiwit.

 

Uitdaging 1

 

We hebben veel spieren - ongeveer 30-40% van ons lichaamsgewicht is spierweefsel - en we hebben meer dan 750 verschillende spieren, die elk bestaan uit miljarden en miljarden cellen. Het gezonde gen moet terechtkomen in een aanzienlijk deel van de celkernen van alle spieren.

 

Oplossing

 

Gelukkig is er een organisme dat vrij goed is in het infecteren van cellen en daarbij het toedienen van genen: het virus. Zo zijn op het gebied van gentherapie virale vectoren ontwikkeld, waarbij de virale genen verwijderd zijn, waardoor er ruimte is voor het nieuwe gen en de gemodificeerde virussen zijn niet langer ziekteverwekkend.

 

Uitdaging 2

 

De meeste virussen willen delende cellen infecteren. Spierweefsel deelt nauwelijks en is dus een slecht doelwit. Bovendien worden spiervezels omhuld door lagen bindweefsel, die virale deeltjes tegenhouden, zodat het virus de spiervezel niet kan bereiken om zijn dystrofine-gen te injecteren.

 

Oplossing

 

Er is een virus dat relatief goed is in het infecteren van spiercellen, het zogenaamde AAVvirus. Dit virus kan menselijke cellen infecteren maar is niet pathogeen (het veroorzaakt geen ziekte).

 

Uitdaging 3

 

Helaas is het AAV-virus zo klein dat de genetische code van dystrofine niet past (het hele gen is ~500 keer zo groot, de genetische code ~4 keer zo groot).

 

Oplossing

 

Wetenschappers hebben geprobeerd om het kleinst mogelijke dystrofine-gen te creëren, die alleen de meest essentiële delen bevat (microdystrofine). De genetische code van dit microdystrofine is klein genoeg om in de AAV-vector te passen. In het Duchenne-muismodel (mdx-muis) resulteerde behandeling met microdystrofine bevattende AAV-virussen in een verbeterde spierkwaliteit en -functie.

 

Uitdaging 4

 

Toen een hondenmodel (Golden Retriever Muscular Dystrophy (GRMD)) werd behandeld met AAV-microdystrofine, resulteerde dit in een ontstekingsreactie. Daardoor werden cellen geïnfecteerd met het microdystrofine bevattende AAVs- vernietigd door het immuunsysteem. Uit klinische proeven bij mensen met andere genen (bijvoorbeeld om hemofilie te 4 behandelen) weten we dat AAV ook een ontstekingsreactie bij mensen veroorzaakt. Het immuunsysteem zal alle vreemde indringers (virussen, bacteriën, parasieten) aanvallen en kan niet weten dat het virus dit keer een goed gen draagt.

 

Oplossing

 

Manieren om de ontstekingsreactie te verminderen worden momenteel onderzocht. Dit kan worden gedaan door met hoge doses corticosteroïden de ontstekingsreactie te onderdrukken.

 

Ter overweging

 

Ongeveer 20% van de personen is geïnfecteerd met een subtype van AAV. Deze personen hebben antilichamen tegen AAV die zouden voorkomen dat ze virale vectoren van dat specifieke subtype zouden ontvangen.

 

Klinische studies (1)

 

Een eerste klinische studie waarbij patiënten lokaal AAV-microdystrofine injecties in de armspier kregen, werd uitgevoerd in de VS (Mendell, Xiao Xiao en Samulski). De resultaten van deze proef zijn gepubliceerd. De auteurs rapporteren zeer slechte expressie van hun microdystrofine versie en de verwachte ontstekingsreactie op AAV.

Uitdaging

Zoals genoemd, vormen de spieren 30-40% van ons lichaam. Om effect te hebben, moeten alle spieren of spiergroepen behandeld worden in plaats van een klein deel van een enkele spier. Dit vereist echter enorme hoeveelheden virus (een jonge jongen weegt ongeveer 4000 keer zoveel als een jonge muis).

 

Oplossing

 

Na het optimaliseren van het productieproces kunnen er veel meer virale deeltjes worden geproduceerd van klinische kwaliteit, waardoor studies uitgevoerd kunnen worden waarbij de virale deeltjes intraveneus geïnjecteerd worden en het hele lichaam behandeld kan worden in plaats van alleen kleine stukjes spier.

 

Klinische studies (2)

 

Momenteel lopen drie klinische trials met AAV-microdystrofine. In een klinische studie in Columbus, Ohio (gecoördineerd door Sarepta Therapeutics) wordt AAV-microdystrofine intraveneus toegediend aan jonge Duchenne-patiënten in combinatie met een hoge dosering corticosteroïden. Tot nu toe zijn drie patiënten behandeld. Analyse van spierbiopten 90 dagen na behandeling liet zien dat bij elke patiënt in het merendeel van de spiervezels microdystrofine tot expressie gebracht werd. In totaal was dit ongeveer 40% van het niveau dat in gezonde spieren tot expressie komt. In juli 2018 werd de studie opgeschort nadat een onzuiverheid geconstateerd was in de grondstoffen die voor de synthese gebruikt worden. Inmiddels is de studie echter weer voortgezet.

 

Een studie gecoördineerd door Solid Ventures met behulp van een enigszins andere AAVmicrodystrofine werd opgeschort nadat de eerste patiënt ernstige bijwerkingen kreeg na injectie van de AAV-microdystrofine. In juni 2018 is de studie weer voortgezet.

 

Tegelijkertijd is Pfizer bezig met een studie met een enigszins ander AAV-microdystrofine.

 

Ter overweging

 

Een recent veiligheidsonderzoek bij honden en apen toonde aan dat hoge doses AAVvectoren tot lever- en hersenproblemen kunnen leiden. Hierbij moet vermeld worden dat 5 het in deze studie gebruikte vectortype verschilt van degenen die gebruikt zullen worden voor klinische studies met microdystrofines.

AAV integreert niet in het menselijke DNA. Dit is goed vanuit een veiligheidsperspectief, maar betekent ook dat na verloop van tijd het microdystrofine-gen verloren kan zijn gegaan. Studies met dystrofische honden suggereren dat het merendeel van het afgeleverde gen na 5 jaar verloren is gegaan. Het is niet bekend of dit bij mensen ook het geval is.

3 Cel therapie

Laatste update: 12 september 2018

 

Doel

Om aan Duchenne-spieren spiercellen van een gezonde donor (met een gezond gen) af te leveren om het verloren spierweefsel te vervangen en normale dystrofine productie door de donorcellen mogelijk te maken.

 

Achtergrond

 

Spier bestaat uit spiervezels die zich niet delen en spierstamcellen die bovenop de vezel liggen (figuur 4). Wanneer de spiervezel beschadigd is, zullen deze spierstamcellen (ook wel satellietcellen of myoblasten genoemd) zich gaan delen en migreren naar de plek van de beschadiging en fuseren met de beschadigde spier om deze te repareren. Deze stamcellen kunnen geïsoleerd worden uit een spierbiopt en vermeerderd worden in het laboratorium om vervolgens getransplanteerd worden in de Duchenne-spier.

Uitdaging 1

 

Spierstamcellen zijn niet in staat om zich van de bloedbaan naar de spieren te verplaatsen.

Oplossing

 

Lokale injectie in aangetaste spieren.

 

Uitdaging 2

 

Zelfs spierencellen die rechtstreeks in spieren worden geïnjecteerd, verplaatsen zich niet verder dan 1-2 mm van de injectieplek.

 

Oplossing

 

Voer meerdere injecties uit (bijvoorbeeld 100 in een vierkante cm). Dit is getest bij Duchenne-patiënten (zie ook hier) en dystrofine-positieve cellen werden inderdaad op de injectieplaatsen waargenomen.

 

Klinische studie

 

In Canada is een klinische studie waarbij spierstamcellen werden geïnjecteerd met 100 injecties in een klein spiergebied (0,25-1 cm2) (Tremblay en Skuk). De behandeling was 6 veilig en dystrofine-positieve vezels konden waargenomen worden in een biopst uit het behandelde gebied. Een nieuwe studie met lokale spierceltransplantatie in een onderarmspier van patiënten van 16 jaar en ouder is aan de gang in Canada.

 

Uitdaging 3

 

Desondanks is het niet haalbaar om deze vorm van behandeling te gebruiken om spiercellen te leveren aan alle spieren in het lichaam.

 

Oplossing

 

Er zijn andere stamcellen aanwezig in het bloed, bloedvatwanden en vetweefsel die ook kunnen bijdragen aan spiervorming. Deze cellen kunnen in het lab geïsoleerd en vermeerderd worden. Een voordeel is dat deze cellen waarschijnlijk vanuit de bloedbaan naar spieren kunnen migreren, waardoor behandeling van het gehele lichaam mogelijk is.

 

Uitdaging 4

 

Hoewel deze cellen kunnen deelnemen aan spiervorming, is de efficiëntie op dit moment erg laag (<1% van de getransplanteerde cellen komt in de spieren terecht). Lopend In Italië is een studie gedaan waarbij CD133+ cellen verkregen werden van Duchennepatiënten (geïsoleerd uit bloed), vermeerderd werden in het laboratorium en vervolgens terug getransplanteerd werden in handspieren van patiënten (Torrente).

 

Toekomst

 

Manieren om de efficiëntie van deze aanpak te vergroten worden momenteel onderzocht. Veelbelovende resultaten zijn verkregen in muis- en hondmodellen met "mesangioblasten" (groep van Giulio Cossu) en "CD133+" cellen (groep van Ivan Torrente).

 

Klinische studie

 

Een studie om de veiligheid van transplantatie van mesangioblasten (verkregen van nietaangedane broers) bij Duchenne-patiënten te beoordelen, is gedaan in Italië (Cossu). Vijf patiënten werden intra-arterieel geïnjecteerd met mesangioblasten. Dit was een veiligheidsonderzoek en er werd geen verbetering van de spierfunctie verwacht of gezien. Er wordt verder gewerkt aan de verbetering van het transplantatieprotocol voor mogelijke toekomstige studies.

 

Uitdaging 5

 

Het is moeilijk om voldoende stamcellen voor transplantatie te verkrijgen, omdat deze stamcellen slechts een beperkte capaciteit om te delen hebben.

 

Oplossing

 

Het is nu mogelijk om volwassen cellen te herprogrammeren zodat ze stamcelkenmerken krijgen (geïnduceerde pluripotente stamcellen of iPS-cellen). Deze cellen hebben een enorm capaciteit om zich te delen en kunnen zich differentiëren in alle mogelijke celtypen. Het is echter de kunst om ze alleen te laten differentiëren in spiervoorlopercellen. Er wordt momenteel gewerkt aan het genereren van iPS-cellen van klinische kwaliteit en aan de optimalisatie van de methode om spiervoorlopercellen te verkrijgen op een veilige, efficiënte en gestandaardiseerde manier.

 

Uitdaging 6

 

Transplantatie van donorspieren zal een ontstekingsreactie opwekken (zoals de transplantatie van elk weefsel in een andere persoon).

 

Oplossing a

 

Toediening van geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken. Dit is een standaardbehandeling voor personen die donorweefsel ontvangen. Helaas is chronische behandeling met deze geneesmiddelen niet zonder bijwerkingen (bijv. de persoon wordt vatbaarder voor infecties).

 

Oplossing b

 

Isoleer spiercellen van de patiënten, vermeerder ze in het laboratorium en behandel ze (bijvoorbeeld met gentherapie) in het laboratorium. Transplanteer vervolgens de eigen cellen van de patiënt terug (autologe transplantatie). Gentherapie is veel efficiënter in cellen (in het laboratorium) dan in weefsel (in een persoon). Bovendien is onderdrukking van het immuunsysteem mogelijk niet nodig, omdat de eigen cellen van de patiënt worden getransplanteerd.

 

Uitdaging 7

 

Om dit te laten werken, moeten de methodes om spiercellen of andere stamcellen efficiënt aan spieren te leveren nog steeds worden geoptimaliseerd (zie uitdaging 1-4). Bovendien is het nog steeds mogelijk dat het immuunsysteem reageert op de getransplanteerde cellen, ook al zijn ze afkomstig van de patiënt: vanwege de manipulatie in het laboratorium zijn de cellen waarschijnlijk veranderd waardoor ze door het immuunsysteem herkend kunnen worden.

 

Oplossing

 

In het laboratorium is het nu mogelijk om kleine veranderingen in het DNA van een cel aan te brengen zonder een gen toe te voegen (met behulp van DNA-"scharen". Verschillende types zijn ontwikkeld: ZNF, TALEN en RGN (ook wel CRISPR/Cas9 genoemd)). Deze DNA-scharen zijn nog niet erg efficiënt. In gekweekte cellen moest de cel waarin de schaar succesvol was, geïdentificeerd (gewoonlijk slechts in ~1 op 1000 cellen) en vervolgens vermeerderd worden om getransplanteerd te worden in muismodellen. Over het algemeen is de genetische fout in de dystrofine vrij groot en de DNA-schaar kan grote fouten niet herstellen. Het is echter mogelijk om een fout te introduceren waarmee een exon permanent verborgen kan worden (zie exon skipping sectie). Dit werk bevindt zich in een vroeg stadium en er zal nog heel wat werk verzet moeten worden om te beoordelen of deze methode veilig is en of deze toepasbaar is op mensen. In 2016 toonden drie publicaties in het tijdschrift Science een proof-of-concept van deze aanpak in het mdx-muismodel en in 2018 is een artikel verschenen dat proof-of-concept liet zien in een hondmodel. Hoewel dit bemoedigend is, moet men in gedachten houden dat de DNAschaar moet worden afgeleverd aan de meeste spiercellen. Als zodanig staat het voor uitdagingen van gentherapie of celtherapie met betrekking tot de translatiestap van muizen naar grotere dieren en mensen. Daarnaast is meer onderzoek nodig om te beoordelen hoe specifiek de scharen zijn en of het veilig is om ze in mensen te gebruiken.

 

Een andere manier om stamcellen te gebruiken

 

Hartstamcellen kunnen mogelijk de hartpathologie tijdelijk vertragen bij DMD-patiënten door beschermende groeifactoren te produceren. Dit effect is van voorbijgaande aard, omdat de stamcellen zullen sterven. Capricor heeft een veiligheidsonderzoek uitgevoerd bij DMDpatiënten met hartaandoeningen om te beoordelen in hoeverre lokale injectie van 8 donorhartstamcellen in het hart getolereerd wordt. De procedure werd goed verdragen en er was een kleine afname van fibrose (bindweefselvorming) waarneembaar in harten van patiënten in de behandelde groep. Verder was er een trend te zien in een verbeteringen van de functie van de bovenste ledematen. Capricor plant vervolgstudies om de bevindingen te bevestigen en te testen of intraveneuze toediening van de stamcellen mogelijk is. De stamcellen zullen elke drie maanden geïnjecteerd worden.

4 Medicijnen

Laatste update: 12 april 2017

 

Doel

 

Gebruik geneesmiddelen om de verschillende aspecten van ziektepathologie te behandelen.

 

Achtergrond

 

Door het verlies van dystrofine worden de spiervezels van de patiënt tijdens beweging continu beschadigd. Verloren spierweefsel wordt vervangen door littekenweefsel ("fibrose") en vetweefsel ("adiposis"). Dit proces is onomkeerbaar en wordt verergerd door een ontstekingsreactie veroorzaakt door de spierbeschadiging. Geneesmiddelen kunnen helpen de spiergroei te verhogen ter compensatie van het verloren spierweefsel. Als alternatief kunnen ze het immuunsysteem onderdrukken of de vorming van littekenweefsel remmen.

 

Nadeel

 

De medicijnen behandelen alleen de symptomen van de ziekte, niet de oorzaak. Desondanks kan dit, wanneer succesvol, de progressie van de ziekte vertragen.

 

Voordeel

 

Geneesmiddelen kunnen over het algemeen oraal worden ingenomen en op alle spieren in het lichaam inwerken (geen toedieningsproblemen zoals gezien werden bij gen- en celtherapie). Soms kunnen geneesmiddelen die al worden gebruikt voor de behandeling van andere ziekten, ook worden gebruikt voor Duchenne-patiënten. Dit versnelt de overgang naar klinische toepassing, omdat er al veel informatie bekend is over het medicijn (bijvoorbeeld toxiciteit, dosis etc.).

 

Er is een groot aantal geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze heilzaam zijn in Duchennepatiënten en/of dystrofische muismodellen. In deze sectie vermelden we de medicijnen die zijn getest bij patiënten en degenen die veelbelovende resultaten lieten zien in muismodellen.

 

We hebben de verschillende medicijnen verdeeld in de volgende gebieden:

  • Ontstekingsremmende medicijnen

  • Medicijnen om de bindweefselvorming te verminderen

  • Medicijnen om de vasodilatatie (vaatverwijdering) te verbeteren

  • Medicijnen om de spiermassa en kwaliteit te verbeteren

  • Medicijnen om de productie van utrofine te verhogen

 

 4.1 Ontstekingsremmende medicijnen

Laatste update: 12 september 2018

 

4.1.1 Corticosteroïden (prednison, deflazacort etc.)

 

Doel

 

Het immuunsysteem onderdrukken om de vorming van littekenweefsel te verminderen.

 

Achtergrond

 

Corticosteroïden zijn een groep geneesmiddelen die het immuunsysteem kunnen onderdrukken. Beschadiging van het spierweefsel veroorzaakt een ontstekingsreactie (het lichaam weet niet wat de oorzaak is van de schade - het zouden virussen, bacteriën etc. kunnen zijn). Hoewel de ontstekingsreactie de beste intenties heeft (om het lichaam te beschermen tegen infecties), vergroot het immuunsysteem in dit geval de ernst van de ziekte. Immuuncellen scheiden giftige stoffen af (gericht op het doden van bacteriën etc.), die de spierschade verder vergroten en de vorming van littekenweefsel verhogen. Door het immuunsysteem te onderdrukken met corticosteroïden, zal de spierbeschadiging minder ernstig zijn en zal minder littekenweefsel gevormd worden.

Klinische studies

Niet veel studies zijn uitgevoerd om patiënten die met corticosteroïden en patiënten zonder behandeling werden behandeld, te vergelijken, of om de ene corticosteroïd met de andere te vergelijken (bijv. prednison met deflazacort), maar de algemene consensus is dat corticosteroïden de ziekteprogressie vertragen en daarom deel uitmaken van de standaardzorg voor DMD. Het zal de rolstoelafhankelijkheid met ~1-3 jaar vertragen, de spierkracht en -functie tijdelijk verbeteren en het verlies van de ademhalingsfunctie vertragen. Steroïden worden nog niet lang genoeg gebruikt om te weten of ze ook de overlevingskans verhogen. Het is zeer waarschijnlijk dat corticosteroïden ook op andere niveaus werken dan immuunsuppressie (men denkt dat ze de expressie van utrofine kunnen verhogen en/of spiervezels kunnen stabiliseren, waardoor ze minder gevoelig zijn voor beschadiging). Dit wordt nog onderzocht. De bevinding dat geneesmiddelen die alleen het immuunsysteem onderdrukken minder effectief zijn dan corticosteroïden (zie bijvoorbeeld hieronder in de rubriek over cyclosporine), onderstreept dit idee.

 

Uitdaging 1

 

Corticosteroïden moeten regelmatig en langdurig ingenomen worden. Dit leidt bij de meeste patiënten tot bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewichtstoename, depressie, gedragsproblemen, groeiachterstand, vertraagde puberteit en verlies van botmassa, maar er zijn er nog veel meer beschreven.

Oplossing a

 

Voor sommige patiënten kunnen de bijwerkingen verminderd worden door een "aan-uit" behandelschema. Steroïden worden b.v. alleen om de week of alleen tijdens weekdagen en niet in het weekend, ingenomen of alleen hoge doses tijdens het weekend. Bij sommige patiënten treden minder bijwerkingen bij het gebruik van deflazacort.

 

Oplossing b

 

Sommige patiënten verdragen geen chronische behandeling met corticosteroïden. Als de bijwerkingen zwaarder wegen dan de voordelen (bijv. zodanige gewichtstoename dat het  de spierfunctionaliteit eerder schaadt dan verbetert), kan het het beste zijn om de behandeling te staken (dit mag natuurlijk alleen worden gedaan na overleg met de behandelende arts, aangezien abrupt stopzetten van de steroïdebehandeling kan leiden tot ernstige bijwerkingen).

 

Uitdaging 2

 

Er zijn veel verschillende behandelschema’s voor corticosteroïden die gebruikt worden door verschillende patiënten. Het is nog niet bekend of het ene schema beter werkt dan het andere. Bovendien, voor klinische studies naar andere therapieën, zou het de voorkeur verdienen als alle patiënten in de studie een meer gestandaardiseerd schema zouden gebruiken.

 

Oplossing

 

De FOR-DMD-studie vergelijkt de gunstige effecten en bijwerkingen van de meest gebruikte doseringsschema’s van prednison (dagelijkse behandeling versus tien dagen wel - tien dagen niet) en dagelijkse behandeling met deflazacort. De studie vindt plaats in meer dan 40 spierklinieken in de VS, Canada, het VK, Duitsland en Italië. Inmiddels zijn alle patiënten voor deze studie gerekruteerd.

 

Uitdaging 3

 

Het is onbekend wanneer het beste met corticosteroïden begonnen kan worden. Vanwege de nadelige effecten (groeiachterstand, obesitas en verhoogde osteoporose (botontkalking)) starten de meeste artsen niet voor het 3e tot 4e levensjaar.

 

Klinische studie

 

Om te testen of starten vóór de leeftijd van drie jaar zinvol is, is een klinische studie met 1-30 maanden oude DMD-patiënten bezig. Patiënten nemen slechts tweemaal per week een hoge dosis prednison om de kans op bijwerkingen te verkleinen.

 

4.1.2 Vamorolone

 

Vamorolone (voorheen VBP15) is een niet-steroïde geneesmiddel ontwikkeld door Reveragen Biopharma. De hoop is dat dit middel de gunstige effecten van corticosteroïden heeft, maar niet de bijwerkingen. In het mdx-muismodel werd dit inderdaad waargenomen. Een fase 1 studie met gezonde vrijwilligers is afgerond. Ook een fase 2a studie met patiënten in de VS is afgerond en een placebo-gecontroleerde fase 2b studies zijn momenteel bezig in de VS en Europa.

 

4.1.3 Edasolonexent

 

CAT-1004 (edasalonexent) is een ontstekingsremmend geneesmiddel ontwikkeld door Catabasis. Het is getest bij gezonde volwassenen. Een gecombineerde fase 1/2 studie met DMD-patiënten is onlangs afgerond. Edasalonexent was veilig en werd goed verdragen. Bij vergelijking van de placebo- en de behandelingsgroep na 12 weken behandeling met MRI kon echter geen ontstekingsremmend effect waargenomen worden. Alle jongens werden vervolgens behandeld met de hoge dosis. Na 48 tot 60 weken behandeling lijkt de spierfunctie gestabiliseerd te zijn in vergelijking met de progressie voor aanvang van de behandeling. Patiënten worden nog steeds behandeld in een open-labelfase. Ter bevestiging wordt momenteel een fase 3 studie voorbereid.

 

4.1.4 MNK1411

 

MNK1411 (cosyntropin) is een artificieel hormoon dat vergelijkbare ontstekingsremmende effecten heeft als corticosteroïden. Resultaten in mdx-muizen suggereren dat MNK1411- 11 behandeling resulteert in een vermindering van de ontsteking. Het bedrijf Mallinckrodt Pharmaceuticals is nu bezig met de voorbereiding van een klinische studie met steroïdenaïeve DMD-patiënten om te testen of injecties met MNK1411 therapeutische effecten hebben.

 

4.1.5 Deflazacort

 

Marathon Pharmaceuticals heeft een open-labelonderzoek met deflazacort uitgevoerd in de VS bij DMD-patiënten dat op dat momenteel nog niet verkrijgbaar was. Ze hebben goedkeuring van de FDA gekregen voor de behandeling van DMD in de VS. PTC heeft de rechten op deflazacort verkregen in de VS en brengt het medicijn momenteel op de markt.

 

4.1.6 Getest maar niet werkzaam

 

4.1.6.1 Cyclosporine

 

Achtergrond

 

Cyclosporine is een medicijn dat het immuunsysteem onderdrukt. Beschadiging van het spierweefsel veroorzaakt een ontstekingsreactie (het lichaam weet niet wat de oorzaak is van de schade - het zouden virussen, bacteriën etc. kunnen zijn). Hoewel de ontstekingsreactie de beste intenties heeft (om het lichaam te beschermen tegen infecties), vergroot het immuunsysteem in dit geval de ernst van de ziekte. Immuuncellen scheiden giftige stoffen af (gericht op het doden van bacteriën etc.), die de spierschade verder vergroten en de vorming van littekenweefsel verhogen. Door het immuunsysteem te onderdrukken met cyclosporine, zal de spierbeschadiging minder ernstig zijn en zal minder littekenweefsel gevormd worden Er wordt gedacht dat het minder bijwerkingen veroorzaakt dan corticosteroïden.

 

Klinische studie

In Duitsland (Rudolf Korinthenberg in Freiburg) is een klinische studie gedaan om te beoordelen of behandeling met cyclosporine inderdaad gunstige effecten heeft in patiënten. Helaas werd geen verschil waargenomen tussen patiënten behandeld met en zonder cyclosporine.

 

4.2 Medicijnen om de bindweefselvorming te verminderen

Laatste update: 12 september 2018

 

4.2.1 Idebenone (Catena)

 

Doel

 

Littekenvorming verminderen.

 

Achtergrond

 

Vanwege het verlies van dystrofine ondervinden skelet- en hartspierpatiënten van Duchennepatiënten voortdurend stress (oxidatieve stress), wat weer een ander proces is dat leidt tot de vorming van littekenweefsel en de energieproductie van spiervezels door de mitochondriën (energie opwekkers van de cellen) nadelig beïnvloedt. In spieren leidt dit tot verlies van spierfunctie. In het hart resulteert dit in een verminderde pompfunctie (het hart wordt "stijver"). Idebenone helpt de mitochondriën om energie te genereren. Idebenone (Raxone®) vermindert ook oxidatieve stress (het is een antioxidant), in hart- en skeletspieren, om littekenweefselvorming te voorkomen. Aldus kan de progressie van de hartpathologie die bij veel adolescente patiënten wordt gezien, vertraagd of zelfs voorkomen worden en de skeletspierkwaliteit langer behouden blijven.

 

Klinische studies

 

Santhera heeft idebenone getest in Duchenne-patiënten waarbij aangetoond werd dat het veilig is. Er is ook een fase 3 studie uitgevoerd om de werkzaamheid van Idebenone/Raxone® op de longfunctie, motorfunctie, spierkracht en kwaliteit van leven te beoordelen bij patiënten die geen corticosteroïden gebruiken. De resultaten lieten zien dat idebenone goed verdragen werd en dat een van de ademhalingsfunctie langzamer afnam in behandelde patiënten in vergelijking met de placebogroep. Er loopt nu een placebogecontroleerd fase 3 studie in patiënten die corticosteroïden gebruiken. Santhera heeft in 2016 een handelsvergunning aangevraagd bij zowel de European Medicines Agency (EMA) als de Food and Drug Administration (FDA). In juli 2016 heeft de FDA aangegeven dat ze op het moment van indiening proefresultaten nodig heeft van met steroïden behandelde patiënten en daarom de huidige applicatie niet in overweging kan nemen. In 2017 en 2018 gaf het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP; EMA) een negatief advies over het gebruik van Idebenone/Raxone® voor DMD.

 

4.2.2 Halofuginone

 

Doel

 

Ontsteking en fibrose verminderen en regeneratie verbeteren.

 

Achtergrond

 

Halofuginone is een middel dat helpt bij de regeneratie van spieren en het verminderen van ontstekingen en bindweefselvorming. Uitdaging Halofuginone wordt niet erg goed verdragen (maag-darmproblemen).

 

Oplossing

 

Akashi Therapeutics heeft een andere samenstelling van deze stof ontwikkeld (HT-100) die beter getolereerd wordt.

Klinische studie

 

In een eerste klinische studie in de VS is de veiligheid van HT-100 getest in DMD-patiënten. Deze studie werd tijdelijk stopgezet omdat in zeer hoge doses toxiciteit werd waargenomen bij honden. Na verder testen en herevaluatie van de gegevens, gaf de FDA toestemming om de studie voort te zetten. De voorlopige resultaten suggereren dat HT-100 goed wordt verdragen. Een verbetering in spierkracht in vergelijking met de waarden voor de start van de studie, werd waargenomen voor behandelde patiënten. Er is een bevestigingsonderzoek gestart maar dit is opgeschort nadat een patiënt die deelnam aan het onderzoek, helaas was overleden. Het bleek dat deze patiënt een veel hogere dosis HT-100 gekregen had dan verwacht. Volgende klinische studies om de veiligheid van lagere doses te onderzoeken, worden overwogen.

 

4.2.3 Andere medicijnen om bindweefselvorming te verminderen

 

FibroGen’s FG-3019 (Pamrevlumab) is een antilichaam tegen CTGF, een groeifactor die een sleutelrol speelt bij de productie en het onderhoud van bindweefsel. FG-3019 zal naar verwachting voorkomen dat CTGF functioneert en op deze manier de bindweefselvorming 13 verminderen. Een klinische studie om FG-3019 te evalueren bij niet-ambulante DMDpatiënten is aan de gang.

 

Epicatechine is een molecuul dat lijkt op een hormoon dat na inspanning geproduceerd wordt door de energie producerende organellen van de cellen (mitochondriën). Epicatechine resulteert in de productie van mitochondriën en verbeterde weefselregeneratie in diermodellen en resulteerde in een vermindering van bindweefselvorming in dystrofische modellen. Een kleine pilotstudie bij Becker-patiënten met spierdystrofie was bemoedigend en toonde aan dat de behandeling met epicatechine goed verdragen werd. Een studie in nietambulante Duchenne-patiënten gecoördineerd door Cardero Therapeutics en UC-Davis is momenteel gaande.

 

In de VS loopt een studie om de veiligheid van co-enzym Q10 (een ander antioxidant) met en zonder co-behandeling van lisinopril (zie ook hier) te beoordelen bij DMD-, Beckeren Limb-girdle-patiënten met spierdystrofie (maar deze studie is niet langer rekruterend). Andere medicijnen om fibrose te verminderen worden geëvalueerd in preklinische studies, b.v. MTB-1 van Astellas dat probeert om de functie van en het aantal mitochondriën te verbeteren.

 

4.2.4 Stopgezet

 

Pentoxifylline is getest in een klinische studie en bleek de progressie van de ziekte niet te vertragen en werd slecht verdragen door patiënten. Flavocoxid is een andere antioxidant die getest is in een fase 1 studie bij Duchennepatiënten ter beoordeling van de veiligheid.

 

4.3 Medicijnen om de vasodilatatie (vaatverwijdering) te verbeteren

Laatste update: 12 september 2018

 

Doel

 

Het hart en/of de spierfunctie verbeteren.

 

Achtergrond

 

Wanneer spieren samentrekken, wordt bloed uit de bloedvaten gestuwd, terwijl samentrekkende spieren eigenlijk meer bloed (zuurstof en voedingsstoffen) nodig hebben. Om dit te compenseren zullen normaal gesproken bij samentrekking de bloedvaten in de spier verwijden. Dit wordt gedeeltelijk gereguleerd door de productie van stikstofoxide (NO) door het nNOS-synthase enzym. Dit enzym wordt door dystrofine naar het membraan van de spieren in bloedvaten getransporteerd. Zonder dystrofine bevindt het nNOS-synthase enzym zich niet op de juiste plaats waardoor het vermogen om bloedvaten in hart en spier te verwijden verminderd wordt. Dit kan leiden tot onvoldoende zuurstoftoevoer naar spieren en hart, wat leidt tot beschadiging van de spier- en hartcellen. Er zijn veel goedgekeurde medicijnen die de verwijding van bloedvaten kunnen verbeteren. De onderstaande geneesmiddelen worden of zijn in Duchenne-patiënten getest in klinische studies.

4.3.1 Lisinopril

 

Lisinopril is een ACE-remmer (ACE is een afkorting van angiotensin converting enzym). Het molecuul angiotensine 2 leidt tot vernauwing van de bloedvaten. ACE zet het molecuul angiotensine 1 om in angiotensine 2. Dus, wordt door de remming van deze omzetting minder angiotensine 2 geproduceerd, waardoor de vernauwing van de bloedvaten verminderd wordt. Het effect van lisinopril op de hartfunctie wordt momenteel getest in Duchenne-patiënten op verschillende locaties in de Verenigde Staten, Japan en Canada. Deze studie test ook of gecombineerd gebruik van co-enzym Q10 (een antioxidant) en lisinopril verdere voordelen heeft voor de werking van de hartspier (zie ook hier).

4.3.2 Andere medicijnen om de bloedvaten te verwijden

 

Spironolactone en eplerenone hebben bemoedigende resultaten laten zien in muismodellen, waar door behandeling hartfalen voorkomen kon worden. In een eerste placebogecontroleerde studie met epleronone in Duchenne patiënten met vroege tekenen van hartpathologie werd minder progressie in de hartpathologie gezien in de met eplerenone behandelde patiënten dan in de placebo-behandelde patiënten Daarna is een extensiestudie gedaan met een deel van de patiënten waarbij alle patiënten behandeld werden met eplerenone. Hierbij werd een vermindering van de hartpathologie gezien in jonge patiënten, terwijl deze in oudere patiënten stabiliseerde. Mogelijk wijst dit erop dat het van belang is vroeg te beginnen met de behandeling. Een klinische studie waarbij zowel eplerenone als spironolactone getest wordt is nu gaande. Alle patiënten voor deze studie zijn inmiddels gerekruteerd. Resultaten worden verwacht in 2018 of begin 2019.

 

4.3.3 Stopgezet

 

4.3.3.1 Revatio (Sildenafil) en Tadalafil

 

Revatio® (ook bekend als Sildenafil of Viagra) en Tadalafil zijn PDE5-remmers. Wanneer NO wordt geproduceerd, leidt dit tot een reeks reacties die leiden tot de verwijding van bloedvaten. PDE-enzymen zijn gericht op stoffen die tijdens deze reacties worden geproduceerd en die de verwijding van het bloedvat tegengaan. Remming van PDE-enzymen heeft een verlengend effect op de verwijding.

 

Klinische studies

 

Revatio is getest in een klinische studie in DMD- en BMD-patiënten in Baltimore (Maryland, VS). Deze studie is echter opgeschort, omdat de resultaten aantoonden dat het onwaarschijnlijk is dat Revatio gunstige effecten heeft op de DMD-hart- en spierfunctie in volwassen, terwijl het mogelijk een risico gaf op hartproblemen. Op basis van de bemoedigende resultaten van een pilot-onderzoek met tadalafil uitgevoerd door Ron Victor in een beperkt aantal DMD-patiënten, startte Eli Lilly een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 330 DMD-patiënten. Helaas hebben de resultaten geen enkel bewijs opgeleverd dat tadalafil de ziekteprogressie vertraagd, zowel in de hele groep als in subgroepen. Daarom zijn vervolgstudies gestopt. Eli Lilly heeft de in deze proef verzamelde gegevens gepubliceerd om de klinische ontwikkeling van andere therapeutische producten te helpen.

4.4 Medicijnen om de spiermassa en kwaliteit te verbeteren

Laatste update: 12 september 2018

4.4.1 Remming van myostatin

 

Doel

 

De spiermassa vergroten door de niveaus van de spiergroeiremmer myostatine en gerelateerde factoren te verminderen.

 

Achtergrond

 

Er zijn factoren die de spiervorming versterken en factoren die de spiervorming remmen (niet alle weefsels zouden spierweefsel moeten zijn en omdat spieren veel energie gebruiken, 15 mogen ze niet groter zijn dan nodig). Myostatine is één van de belangrijkste factoren die de spiergroei remmen (het verlaagt de volume-instelling van veel spiergerelateerde genen), maar er zijn ook gerelateerde eiwitten met vergelijkbare functies. Myostatine en verwante eiwitten binden zich aan "receptoren" op de spiercellen. Die binding is een signaal voor de spiervezel om te stoppen met groeien (dat wil zeggen dat het volume van spiergerelateerde genen wordt verlaagd, dus er worden minder spiereiwitten gemaakt). Wanneer het gen voor het myostatine-eiwit gemuteerd wordt en er geen myostatine gemaakt wordt, leidt dit tot verhoogde spiervorming bij dieren (Belgische witblauwe koeien, Texelse schapen, windhonden, muizen) en mensen. Deze waarneming resulteerde in het idee om myostatine te remmen als een mogelijke manier om de spiermassa van Duchenne-patiënten te verbeteren, d.w.z. als het mogelijk is om te voorkomen dat myostatine zijn werk doet, zou dit de spiervorming moeten verbeteren en het verlies van spierweefsel in Duchenne-patiënten moeten compenseren. Myostatine-remming kan worden bereikt met antilichamen tegen myostatine. Deze antilichamen binden aan myostatine en voorkomen dat het de genschakelaars bereikt en het volume lager zet. Hetzelfde kan worden bereikt door een oplosbare receptor voor myostatine te maken. Deze receptoren zullen binden aan myostatine, maar omdat ze oplosbaar zijn, wordt het signaal niet doorgegeven. Tegelijkertijd zal de binding aan de oplosbare receptoren voorkomen dat het myostatine aan de spiergebonden receptoren bindt.

Klinische studies

 

Myostatine-antilichamen zijn getest bij gezonde vrijwilligers en werden als veilig beschouwd. Vervolgens zijn ze getest bij volwassen patiënten met spierziekten. Hoewel de behandeling veilig was, leidde dit niet tot een toename van de spiermassa. Patiënten werden echter slechts 28 dagen behandeld, wat misschien niet lang genoeg was. Een nieuwe studie om een antilichaam tegen myostatine te testen (domagrozumab (PF-06252616) van Pfizer) bij gezonde vrijwilligers is afgerond. Een fase 2 studie om dit antilichaam met drie verschillende doses in Duchenne-patiënten te testen is beëindigd. Patiënten werden gedurende 96 weken behandeld, waarbij ze het antilichaam de eerste of de laatste 48 weken of gedurende 96 weken krijgen. Pfizer kondigde echter in augustus 2018 aan dat het primaire eindpunt (tijd benodigd om 4 traptreden op te lopen) niet gehaald was na 48 weken behandeling en dat geen enkele van de secundaire uitkomstmaten aanwijzingen voor effectiviteit van de behandeling gaven. Daarom zijn ze gestopt met het ontwikkelen van dit antilichaam voor Duchenne.

 

Bristol-Meyers-Squibb heeft een ander antilichaam, genaamd BMS-986089 (RG6206, adnectine), ontwikkeld op basis van myostatin. De ontwikkeling van adnectine is inmiddels overgenomen door Roche. Het medicijn is getest in gezonde vrijwilligers en werd goed verdragen. In de VS en Canada loopt momenteel een studie om de veiligheid te beoordelen in ambulante Duchenne-patiënten waarvoor inmiddels alle patiënten gerekruteerd zijn. Voor een wereldwijde follow-up studie om de werkzaamheid te beoordelen worden patiënten gerekruteerd.

Beëindigd

 

Het bedrijf Acceleron (nu overgenomen door Shire) heeft een oplosbare myostatine-receptor (ACE-031) gegenereerd die beter presteerde dan de myostatine-antilichamen in Duchennemuismodellen, waarschijnlijk omdat het naast myostatine ook andere factoren die de spiermassa verminderen, kan binden. Deze oplosbare receptor is getest in gezonde vrijwilligers. Dit werd goed verdragen en leidde tot een dosisafhankelijke vermeerdering van de spiermassa, met een toename van ~1 kg met de hoogste dosis over een periode van twee weken. Een veiligheidsonderzoek naar hogere doses van ACE-031 bij Duchenne-patiënten is beëindigd omdat sommige patiënten last hadden van onverklaarbare neus- en tandvleesbloedingen. De meest waarschijnlijke verklaring is dat de oplosbare receptor naast myostatine ook andere signaalpeptiden zou kunnen binden (d.w.z. het is minder specifiek dan de hierboven beschreven myostatine-antilichamen). Aanvullende proeven in diermodellen zijn uitgevoerd en helaas ondersteunden de resultaten geen verdere ontwikkeling van dit medicijn.

 

4.4.2 Follistatine gentherapie

 

Doel

 

Om de spiermassa te vergroten door het tegenwerken van de spiergroeiremmer myostatine.

 

Achtergrond

 

Follistatine is een eiwit dat myostatine remt. Zoals hierboven beschreven, is myostatine een eiwit dat spiergroei remt. Dus, door het verhogen van de niveaus van follistatine, wordt de remmer geremd, wat zal leiden tot een toename in spiermassa. Het follistatine gen is met behulp van een virale AAV-vector ingebracht bij muizen en apen (zie gentherapie voor meer informatie over de uitdagingen en vooruitzichten van gentherapie). De injecties resulteerden in een toename van spiermassa en spierkracht.

 

Klinische studies

 

Een klinische studie waarbij AAV-vectoren met het follistatine gen geïnjecteerd worden in de quadriceps (dijspier) van Becker-patiënten vindt momenteel plaats in het Nationwide Children's Hospital (Columbus, Ohio). Het doel is om te beoordelen of dit veilig is en of het de spiermassa en kracht van de quadriceps kan verbeteren. In een vervolgstudie wordt deze aanpak nu ook getest bij Duchenne-patiënten.

4.4.3 Andere manieren om de spierkracht te verbeteren 

Vervolg komt binnen de volgende weken.

 
 
 

Zonder fiscaal attest:                        BE21 7350 4875 3703                                             Met fiscaal attest:   BE45 7340 1941 7789 (BIC code: KREDBEBB)

Op naam van:                                      Duchenne Parent Project Belgium vzw           Refertecode: 400/0017/21181

Adres                                                     Peerschat 33, 3150 Wespelaar                            Op naam: Kan-GO! Fonds

Sans attestation fiscale:                  BE21 7350 4875 3703                                              Avec attestation fiscale:   BE45 7340 1941 7789 (BIC code: KREDBEBB)

Au nom de:                                          Duchenne Parent Project Belgium vzw           Communication structurée: 400/0017/21181

Addresse:                                             Peerschat 33, 3150 Wespelaar                            Au nom de: Kan-GO! Fonds

De informatie beschikbaar gesteld op deze site zijn niet bedoeld om een arts te vervangen. Hoewel alle moeite is genomen om de juistheid van de informatie op de site te controleren, kan de juistheid niet worden gegarandeerd, en zal de zorg in elke situatie moet worden geïndividualiseerd.

Les informations et conseils donnés sur ce site ne doivent en aucun cas remplacer l’avis d’un médecin. Bien que tout ait été fait pour vérifier l’exactitude des informations, celle-ci ne peut être garantie et tous les soins doivent toujours être individualisés pour chaque patient. 

The information given on this website is not meant to replace a doctor. Although we try to be as accurate as possible, we can't guarantee the accuracy. Medical care should be individualised and discussed with the hospital.