Les différentes phases des essais cliniques
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La plupart des recherches scientifiques sur un traitement suivent le même type de plan par étapes d’essais précliniques (préalables aux essais sur l’homme) à essais cliniques (études réalisées sur le patient).
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Essais précliniques
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On compte parmi les essais précliniques les essais in vitro (en dehors de l’organisme) sur des cellules de patients et les essais sur les modèles animaux de la maladie.
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Pour Duchenne, il y a plusieurs modèles animaux. Le modèle animal le plus utilisé est la souris mdx, une souris déficiente en dystrophine qui présente les symptômes de Duchenne. Les modèles animaux sont précieux pour ces recherches. Non seulement ils nous ont permis de comprendre la fonction biologique de la dystrophine et de la maladie de Duchenne, mais ils jouent en outre un rôle important dans la détermination de l’efficacité et de la toxicité/sécurité de certaines thérapies telles que la thérapie génique expérimentale.
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Chaque modèle présente des avantages mais aussi des limites. Malgré l’énorme importance des modèles animaux, un animal n’est pas une personne. Ils jouent un rôle important dans l’établissement de procédures de test sûrs pour les essais cliniques, mais ne pourront, en dépit des résultats prometteurs, pas toujours prédire les résultats qui proviendront des essais cliniques.
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Essais cliniques
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Lorsque les résultats des essais précliniques sont suffisamment convaincants, on peut procéder à des essais cliniques ou thérapeutiques qui détermineront la sécurité, l’efficacité et les éventuels effets indésirables chez l’homme.
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Chaque essai clinique se déroule en 4 phases :
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Phase I :
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Lors de la phase 1, les essais sont, généralement, réalisés chez le volontaire sain, non-malade. L’objectif premier consiste alors à vérifier la sécurité et la toxicité pour l’homme. Ensuite, il s’agit de mesurer le devenir du médicament au sein de l’organisme (métabolisme) en fonction de son mode d’administration.
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Phase II :
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La phase II a pour objectif de déterminer la posologie optimale du produit en terme d’efficacité et de tolérance sur un groupe limité de patients.
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Phase III :
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Ces essais visent à démontrer l'intérêt thérapeutique du médicament et à en évaluer son rapport bénéfice/risque.
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Il s’agit d’essais comparatifs au cours desquels le médicament en développement est comparé à un traitement efficace déjà commercialisé ou à un placebo (c'est-à-dire un traitement sans effet pharmacologique).
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La possibilité d’être traité avec un placebo est une information difficile à gérer émotionnellement, tant pour le patient que pour sa famille, ce qui est compréhensible. Aussi, l’importance d’un placebo est souvent mal comprise par le patient et la famille. Le rôle du médicament placebo ne se limite pas à informer sur la maladie. Un placebo doit évaluer les effets que peut avoir l’effet placebo. En effet, de nombreuses études ont déjà démontré que les attentes tant des patients que des scientifiques concernés peuvent influencer les résultats d’une étude. L’étude la plus fiable est donc une étude randomisée réalisée en double aveugle et contre placebo, ce qui signifie que ni les patients ni les médecins traitants ne savent à l’avance dans quel groupe de traitement les patients se trouvent.
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C'est à l'issue de la phase III que les résultats peuvent être soumis aux Autorités Européennes de Santé (EMEA) (ou la FDA américaine s’il s’agit d’une autorisation sur territoire américain) pour l’obtention de l'autorisation de commercialisation appelée AMM (Autorisation de Mise sur le Marché).
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Phase IV :
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Les essais de phase IV sont réalisés une fois le médicament commercialisé. Ils permettent d'approfondir la connaissance du médicament dans les conditions réelles d’utilisation et d'évaluer à grande échelle sa tolérance. La pharmacovigilance permet ainsi de détecter des effets indésirables très rares qui n'ont pu être mis en évidence lors des autres phases d'essai.
La prudence s’impose en cas de communiqués de presse très optimistes
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Chaque phase de l’étude scientifique à ses propres défis et difficultés. Il est important de réaliser qu’après chaque difficulté surmontée, une autre étape nous attend avec peut-être des défis encore plus grands. C’est pourquoi il est important de rester prudent en cas de communiqués de presse extatiques et souvent prématurément trop optimistes qui promettent qu’un médicament a été trouvé pour Duchenne. Il arrive que des articles pseudo-scientifiques et prometteurs - mais plein de mauvaises interprétations tirées de magazines non scientifiques - soient envoyés aux parents. Même si cela peut partir d’une bonne intention, au niveau émotionnel, c’est déstabilisant pour les parents.
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Quels sont les domaines de recherche existant?
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À l'échelle mondiale, il y a eu d’importants progrès au niveau de la compréhension du fonctionnement de la myopathie de Duchenne et de la recherche de médicaments potentiels. Les progrès dans divers domaines de la science et la complexité des divers symptômes de la DMD ont débouché sur le développement de différents domaines de recherche. Les médecins traitants prévoient qu’un « cocktail » de médicaments et de traitements, plutôt qu’un médicament miracle, émergera à l'avenir.
Aperçu des domaines de recherche
Thérapie génique mrt 2017 (pdf)
Cellules souches mrt 2017 (pdf)
Médicaments mrt 2017 (pdf)
Amélioration de la masse musclaire mrt 2017 (pdf)
Traitements potentiels dépendant du lieu de la mutation mrt 2017 (pdf)
Ressources: AFMTéléthon
La thérapie génique
La thérapie génique consiste à remplacer le gène défectueux ou manquant par un gène thérapeutique transporté à l’aide d’un vecteur (vecteur viral, vecteur synthétique…). Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker, ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adénoassocié)
qui sont le plus utilisés.
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Un vecteur est un système permettant le transfert de gènes médicaments dans les cellules d'un organisme. Pour avoir un effet, un gène médicament doit accéder au noyau de la cellule, où est situé l'ADN. Il faut donc que le gène médicament traverse plusieurs barrières biologiques pour accéder d’abord à la cellule (en traversant les vaisseaux, les tissus conjonctifs), puis à l'intérieur de la cellule (en
traversant la membrane plasmique délimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucléaire). Pour ce faire, le gène médicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barrières. Le vecteur peut-être soit viral, soit non viral (plasmides, vecteurs lipidiques…).
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Le virus adéno-associé (AAV pour adeno-associated virus) est un petit virus à ADN, qui peut infecter l'être humain. Toutefois, il ne provoque pas de maladie et n'entraine qu'une réponse immunitaire de défense modérée. Une fois à l'intérieur des cellules, l’AAV, comme tous les virus, incorpore ses gènes dans l'ensemble des gènes de la cellule infectée. Il est utilisé en génie génétique comme vecteur pour la
thérapie génique.
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La thérapie génique consiste à administrer un gène thérapeutique dans des cellules où le gène est défectueux ou manquant.
Les chercheurs ont développé différents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gènes dans l’organisme : vecteurs viraux (virus dont les éléments pathogènes sont remplacés par le gène-médicament), vecteurs synthétiques (composés chimiques se liant au gène thérapeutique) et techniques "physiques" (électroporation,biolistique...). Les vecteurs viraux les plus utilisés in vivo, sont les AAV (adeno-associated virus).
Apporter une micro-dystrophine : rAAVrh74.MCK.Micro-Dystrophine
Comme le gène de la dystrophine humaine est très grand (et donc difficile à transporter), les chercheurs « fabriquent » des mini-gènes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle
(mini-dystrophine ou micro-dystrophine).
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Apporter un anti-myostatine : rAAV1.CMV.huFollistatin344
La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire, existant à l'état naturel dans l'organisme. Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires, une piste thérapeutique consiste à administrer par thérapie génique le gène de la follistatine, un inhibiteur naturel de la myostatine.
â–ª Un premier essai de transfert d’un AAV transportant le gène de la follistatine (rAAV1.CMV.huFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traités par prednisone un mois avant l’injection a montré en 2014 une
bonne tolérance du produit et de petites améliorations fonctionnelles avec la dose la plus élevée, 6 mois après l’injection.
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â–ª Cet essai, dont la durée de suivi est de 2 ans, est toujours en cours dans la BMD et un autre essai dans la DMD est en cours de recrutement aux États-Unis.
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Apporter GALGLT2 : rAAVrh74.MCK.GALGT2
Le gène GALGT2 code une enzyme localisée à la jonction neuromusculaire et impliquée dans le transfert de sucre (glycosylation) sur des molécules comme le dystroglycane.
Le dystroglycane est une protéine localisée à la membrane cellulaire qui appartient au complexe de protéines associées à la dystrophine. Il joue un rôle dans la stabilité et la résistance mécanique de la membrane de la cellule lors des contractions du muscle.
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Des travaux réalisés dans des modèles de souris et de grand singe ont montré que la surexpression de GALGT2 stimule l’expression de la dystrophine et améliore les manifestations de la maladie.
Un essai de thérapie génique pour apporter le gène GALGT2 est en préparation aux États-Unis dans le même hôpital (Nationwide Children's Hospital) que là où se déroulent les autres essais de thérapie génique (micro-dystrophine, follistatine) en cours.
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La translecture de codon stop
On estime que 10 à 15% des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker présentent des anomalies génétiques de type « non-sens » (aussi appelée « STOP »). Ce type d'anomalie conduit à la formation d’un « codon stop » prématuré dans l’ARN messager qui met ainsi fin à la synthèse de la dystrophine. Cela aboutit à la production d'une dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle.
L’ataluren ou Translarna™
L'ataluren (ou PTC124 ou TranslarnaPTMP) est une molécule qui a été développée par la société PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop prématurés des gènes (translecture). Il est utilisé dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production d'une dystrophine fonctionnelle.
Un essai de phase III montre que le Translarna™ralentit modérément l’évolution de la DMD Le laboratoire PTC Therapeutics a annoncé dans un communiqué de presse daté du 15 octobre 2015 des résultats préliminaires de l’essai de phase III du Translarna™ qui s’est déroulé dans 18 pays y compris en
France.
Dans cet essai, 228 patients atteints de DMD, encore marchants, âgés de 7 à 16 ans ont été traités pendant 48 semaines : 114 d’entre eux ont reçu 40 mg/kg/jour de Translarna™ tandis que les 114 autres ont reçu la même dose de placebo.
â–ª A 48 semaines, il n’y a pas de différence statistiquement significative des distances parcourues lors du test de 6 minutes de marche par les participants traités et ceux sous placebo.
â–ª En revanche, chez les participants traités par Translarna™ qui pouvaient encore parcourir 300 à 400 m en 6 minutes au début de l’essai, l’augmentation de la distance parcourue pendant 6 minutes de marche de 47 mètres est significativement différente de celle des participants sous placebo qui pouvaient encore parcourir 300 à 400 m en 6 minutes au début de l’essai. Dans ce même sous-groupe, aucun des 47 participants traités avec le Translarna™ n’a perdu la marche après 48 semaines contrairement à 4 des 52 participants ayant reçu le placebo.
Une AMM conditionnelle en Europe
â–ª Le Translarna™ (ataluren) bénéficie depuis le 31 juillet 2014 d’une Autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle européenne, accordée pour un an par l’Agence Européenne du médicament (EMA); celle-ci sera réévaluée au regard des résultats de l’essai du Translarna™ de phase III en double aveugle actuellement en cours en France et dans d’autres pays européens.
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â–ª En Belgique: pas encore disponible.
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â–ª En France: En attendant que les conditions de mise à disposition du médicament soient définies par les autorités réglementaires françaises (prix, remboursement…), le Translarna™ ne peut être prescrit que dans un cadre hospitalier, en consultation spécialisée (« dispositif pérenne » faisant suite à l’Autorisation Temporaire d’Utilisation de cohorte délivrée en France). Cette prescription concerne les garçons atteints de DMD, âgés de plus de 5 ans, ambulants et porteurs d’une anomalie du gène DMD de type « codon stop ».
â–ª Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a refusé, le 23 février 2016, la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le Translarna™ dans la DMD.
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â–ª En Angleterre, le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandé, le 15 avril 2016, la prise en charge du TranslarnaTM dans la DMD par le système de santé national, le NHS. Le TranslarnaTM relève depuis d’une autorisation d’accès pour les patients (Managed Access Agreement) fixée pour 5 ans. La période de consultation réglementaire se poursuit pour confirmer la décision du NICE.
â–ª En Écosse, la décision prise en Angleterre ne s’applique pas, l’autorité consultative locale (le Scottish Medicines Consortium’s) ayant remis un avis négatif pour la prise en charge du TranslarnaTM par le NHS dans ce pays.
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Un registre Translarna™
Le registre Translarna™ a pour but de suivre, pendant 5 ans, les patients traités par Translarna™ afin de recueillir des données supplémentaires sur la sécurité d’utilisation, l'efficacité et les conditions de prescription du Translarna™ dans la pratique clinique.
Les sauts d’exons
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Les gènes sont structurés en une alternance de sections codantes, les exons, et de sections non codantes, les introns. Les exons sont les portions du gène qui sont utilisées par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la protéine.​
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L'épissage est une étape de la fabrication des protéines. Dans la première étape, la transcription, le message du gène est "transcrit" en ARN messager (un peu comme une photocopie de la région d'ADN
qui porte le gène). Dans la seconde étape, l'épissage, l'ARN messager est "épissé" : certaines parties sont coupées et les morceaux restants sont réunis en un seul brin d'ARN messager mature qui ne contient que les informations nécessaires pour guider la synthèse de la protéine.
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Le saut d’exon consiste à supprimer la partie du gène DMD portant une anomalie pour aboutir à la production d’une dystrophine plus courte mais fonctionnelle. Pour effectuer un saut d'exon, les chercheurs peuvent utiliser des petites molécules qui trompent la machinerie d'épissage. Ce sont de petits ARN artificiels antisens qu'on appelle oligonucléotides antisens. Le drisapersen, le PRO045, le PRO053, l’éteplirsen et leSRP-4053 sont des oligonucléotides à l’essai pour le saut de différents exons dans la DMD.
Le drisapersen (ou GSK2402968), le PRO044, le PRO045 et le PRO053
Le drisapersen (anciennement GSK2402968 ou PRO051), le PRO044, le PRO045 et le PRO053 sont des oligonucléotides antisens visant respectivement au saut des exons 51, 44, 45 et 53 du gène de la
dystrophine. Ils ont été initialement développés par la société de biotechnologie Prosensa Therapeutics, qui a été rachetée en novembre 2014 par la société pharmaceutique Biomarin. Biomarin intègre désormais les programmes consacrés à la dystrophie musculaire de Duchenne dans son programme de développement de molécules.
â–ª Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a rejeté, le 14 janvier 2016, la demande d’autorisation de mise sur le marché pour le drisapersen (appelé désormais Kyndrisa™) dans la DMD. Les autorités de santé américaines mettent en avant le manque d’efficacité du drisapersen.
â–ª Dans un communiqué daté du 31 mai 2016, Biomarin a annoncé l’abandon de son programme de développement des oligonucléotides antisens (drisapersen, PRO044, PRO045, PRO053). Le refus de mise sur le marché du drisapersen (Kyndrisa™) par la FDA et des premières discussions peu encourageantes avec l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont précipité cette décision. Biomarin indique mettre
les produits qui étaient en essai clinique à disposition pour une poursuite temporaire du traitement dans ce cadre. La société indique également travailler à une deuxième génération d’oligonucléotides antisens pouvant présenter un rapport bénéfice-risque plus favorable.
L’éteplirsen (ou AVI-4658)
L’éteplirsen (ou AVI-4658) est un oligonucléotide antisens visant le saut de l’exon 51 du gène de la dystrophine, développé par la société Sarepta Therapeutics (anciennement AVI BioPharma).
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L’éteplirsen ralentit la perte de la marche
Dans un essai de phase II en ouvert, 12 garçons atteints de DMD, âgés en moyenne de 9,4 ans, ont été traités avec 30 ou 50 mg/kg/semaine d’éteplirsen pendant 3 ans (groupe « essai »). L’évolution de leur capacité de marche a été comparée à celle de 13 garçons ayant les mêmes caractéristiques d'âge et d'anomalies du gène DMD, inclus dans deux études d’histoire naturelle en Italie et en Belgique et n'ayant pas reçu d'éteplirsen («groupe contrôle « histoire naturelle »).
â–ª Après 3 ans, les participants du groupe « essai » marchent en moyenne 151 mètres de plus que les participants du groupe contrôle « histoire naturelle ». Dans le groupe « essai », seuls 2 des 12 participants ont perdu la marche, tandis que c’est le cas pour 6 des 13 participants du groupe
contrôle « histoire naturelle ». La fonction respiratoire reste stable chez les participants du groupe
« essai » (les résultats ne sont pas disponibles pour le groupe contrôle « histoire naturelle ») tandis que la bonne tolérance de l’éteplirsen sur 3 ans est confirmée.
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Pas d’autorisation de mise sur le marché américain pour l’éteplirsen
Aux États-Unis, la FDA avait accepté de réexaminer les données complémentaires de Sarepta en vue d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) et s’était donné une date limite fixée au 26 mai 2016. Le 25 mai, la FDA annonçait le report de sa décision et demandait des données supplémentaires.
Le SRP-4053
La société pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053, un oligonucléotide antisens qui vise au saut de l’exon 53 du gène de la dystrophine. Cet essai s’inscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD. Recrutement en cours en Belgique.
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Le SRP-4045
Le SRP-4045 est un oligonucléotide antisens visant au saut de l’exon 45,
développé par Sarepta Therapeutic. Il est à l’essai aux États-Unis. Recrutement en cours en Belgique.
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Compenser la perte de dystrophine par l’utrophine : l’ezutromid (anciennement SMT C1100)
Une piste thérapeutique dans la DMD consiste à augmenter l’expression de l’utrophine pour compenser l’absence de dystrophine, une protéine dont elle est très similaire. Le SMT C1100 est une molécule conçue par la société Summit PLC qui favorise la production d’utrophine dans le muscle.
Bonne tolérance du SMT C1100 (ou ezutromid) dans un essai de phase I dans la DMD
â–ª Le SMT C1100 avait été évalué chez des volontaires sains, démontrant sa bonne tolérance. Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait nécessité de repenser sa formulation chimique.
Une nouvelle formulation du SMT C1100, a été testée avec succès chez 48 volontaires sains. Les résultats ont montré une bonne tolérance et une absorption rapide du produit.
â–ª La société Summit PLC a mené ensuite un essai de phase I du SMT C1100 chez 12 garçons atteints de DMD, âgés de 5 à 13 ans. Le traitement a été bien toléré, avec une absorption rapide du produit. La concentration de SMT C1100 dans le plasma des patients traités était toutefois plus faible que chez les volontaires sains traités à la même dose dans l’essai précédent.
Pour déterminer l’efficacité, dans le cadre d’essais cliniques, d’un tel produit visant à augmenter la quantité d’utrophine, des techniques d’immunomarquage ont été mise au point. Elles permettent de
quantifier, dans des biopsies musculaires, l’utrophine, et le nombre de fibres en régénération.
â–ª Dans la suite de ces résultats encourageants, un essai de phase II en ouvert du SMT C1100, désormais appelé ezutromid, pendant 48 semaines chez 40 garçons atteints de DMD est envisagé courant 2016 en Europe et aux États-Unis.
La thérapie cellulaire
Les cellules souches possèdent à la fois la capacité de se multiplier à l’identique pour produire de nouvelles cellules souches (auto-renouvellement) et celle de donner naissance, dans des conditions déterminées, à des cellules différenciées (cellules sanguines, cellules du foie, cellules musculaires...)
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La thérapie cellulaire consiste à remplacer des cellules déficientes ou anormales par des cellules souches. Cette technique consiste à prélever des cellules soit chez le patient à traiter (autogreffe), soit chez un donneur (allogreffe). Ces cellules sont ensuite purifiées, modifiées le cas échéant, puis multipliées en laboratoire. Elles sont alors injectées dans l'organe à traiter de la personne malade.
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la régénération du muscle et d’améliorer la fonction motrice.
La thérapie cellulaire est fondée sur l'utilisation de cellules souches vivantes.
Cette technique consiste à prélever ces cellules soit chez le patient à traiter (autogreffe), soit chez un
donneur (allogreffe), à les purifier, les multiplier et éventuellement les modifier. Ces cellules seront
ensuite réimplantées chez le malade pour remplacer des cellules déficientes ou disparues, du fait de
la maladie.
Données de faisabilité d’une thérapie cellulaire avec des mésangioblastes dans la DMD.
Les mésangioblastes sont des cellules souches des parois des vaisseaux sanguins, capables de se différencier en cellules de muscle squelettique. Une piste thérapeutique dans la DMD) consiste à transplanter, par thérapie cellulaire, des mésangioblastes d’un donneur à une personne atteinte de DMD. Cette piste a fait ses preuves dans différents modèles animaux (souris, chien…).
Les résultats du premier essai de phase I/II de transplantation de mésangioblastes réalisé chez 5 garçons atteints de DMD ont été publiés en novembre 2015. Les 5 participants, âgés de 6 à 14 ans, ont reçu des mésangioblastes provenant d’une biopsie musculaire d’un de leur frère ou soeur (donneur
compatible) en 4 injections. Les résultats à 2 mois après la dernière injection montrent la bonne
tolérance et la faisabilité d’une telle procédure. De faibles niveaux de dystrophine ont été détectés chez les participants les plus jeunes, mais pas chez les participants plus âgés. Des études pour tester l’efficacité de cette approche thérapeutique, chez des jeunes patients, devront toutefois être
réalisées pour confirmer ces résultats. Cependant des risques d’embolies de petits vaisseaux ne sont pas à exclure, ce qui pousse les équipes à améliorer le procédé.
Intra-arterial transplantation of HLA-matched donor mesoangioblasts in Duchenne muscular dystrophy.
Cossu G, Previtali SC, Napolitano S, Cicalese MP, Tedesco FS, Nicastro F, Noviello M, Roostalu U, Natali Sora MG, Scarlato M, De Pellegrin M, Godi C, Giuliani S, Ciotti F,Tonlorenzi R, Lorenzetti I, Rivellini C, Benedetti S, Gatti R, Marktel S, Mazzi B,Tettamanti A, Ragazzi M, Imro MA, Marano G, Ambrosi A, Fiori R, Sormani MP, Bonini C,Venturini M, Politi LS, Torrente Y, Ciceri F. EMBO Mol Med., 2015 (Nov)
Réduire la fibrose
Le HT-100
L’halofuginone diminue la fibrose et améliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx.
Le HT-100, un dérivé de l’halofuginone, est un candidat-médicament développé par la société Akashi 0T47TTherapeutics0 (anciennement DART Therapeutics) pour réduire la fibrose et favoriser la régénération du muscle.
â–ª La société Akashi Therapeutics a annoncé dans un communiqué de presse du 25 janvier 2016 qu’elle suspendait l’essai américain HALO évaluant le HT-100 dans la DMD, suite au décès d’un des participants. Ce garçon faisait partie du groupe recevant la plus haute dose de produit (60μg/kg/jour). Akashi Therapeutics cherche maintenant à déterminer plus précisément les causes de cet événement et si elles ont ou non un lien avec le HT-100 et espère pouvoir redémarrer l’essai une fois celles-ci identifiées.
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A year after a patient's death, Akashi gets FDA all-clear to resume DMD trial
â–ª Akashi Therapeutics développe d’autres molécules dans la DMD encore à l’étude en stade préclinique :
- le DT-200, un modulateur des récepteurs des androgènes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et améliorer la fonction motrice ;
- l’AT-300, un inhibiteur d’un canal calcium qui agit sur l’homéostasie du calcium et qui a reçu la désignation de médicament orphelin par la FDA.
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Un médicament orphelin est un médicament développé pour le traitement d’une maladie dite orpheline, c’est-à-dire une maladie rare. Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de mise sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare ne serait pas couvert par les ventes attendues
sur ce marché "restreint" du fait du peu de personnes concernées. C'est pourquoi, sous la pression
des associations de maladies rares, une politique incitative économique a été mise en place pour encourager les entreprises pharmaceutiques à développer et à commercialiser des médicaments orphelins à destination des patients atteints de maladies rares et laissées pour compte.
Les anti-myostatines
La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire, existant à l'état naturel dans l'organisme. Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant l'action de la myostatine. La
suppression de la myostatine chez la souris mdx atténue la dystrophie musculaire.
LePF-06252616 est un anticorps dirigé contre la myostatine développé par le laboratoire Pfizer.
Les anticorps sont des protéines complexes impliquées dans l'immunité, dont le rôle est de reconnaître spécifiquement un élément étranger à l'organisme afin qu'il soit détruit par le système immunitaire. Ils
appartiennent à la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types : IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. Les IgG sont les plus fréquentes de notre organisme.
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Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine, développé par la société Bristol-Myers Squibb.
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Prévenir l’atteinte de la fonction cardiaque
Les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
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L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, traitement classique de l'insuffisance cardiaque, a montré son intérêt pour retarder les effets de l'atteinte cardiaque chez les garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne à partir de l'âge de 10 ans. Les bêta-bloquants sont des médicaments dont l’efficacité est prouvée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque avérée.
L’essai Nébidys
Cet essai a pour objectif d'évaluer l'efficacité de bêta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sur l’apparition et l’évolution de l'atteinte cardiaque dans la DMD.
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L’éplérénone et la spironolactone
L'éplérénone et la spironolactone sont des diurétiques anti-aldostérones utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle ou de l’insuffisance cardiaque.
L’aldostérone est une hormone sécrétée par les glandes surrénales qui joue un rôle dans le maintien de l'équilibre sodium-potassium de l'organisme et dans la régulation de la tension artérielle. Elle agit au niveau du rein pour favoriser l'élimination du potassium et permettre la récupération du sodium.
â–ª Des études réalisées dans des souris modèles de DMD ont montré que des molécules anti-aldostérone préservent les fonctions motrice et cardiaque des souris.
â–ª En 2014, un premier essai américain a montré, chez 42 garçons atteints de DMD, âgés de 7 ans et plus, présentant une cardiomyopathie précoce (lésions cardiaques à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec une fraction d’éjection sanguine du ventricule cardiaque gauche préservée) et traités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou par des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine que l’éplérénone pendant 12 mois ralentit la dégradation des paramètres cardiaques.
â–ª Un essai de phase III de l’éplérénone et de la spironolactone est actuellement en cours aux États-Unis.
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Le riméporide
Dans la DMD, il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cardiaques. Le riméporide est un inhibiteur sélectif du transporteur sodium/proton NHE-1, initialement développé dans l’insuffisance cardiaque chronique. Ill est capable de réguler le pH intracellulaire ainsi que le taux de sodium et de calcium dans les cellules.
â–ª Dans des modèles animaux de dystrophie musculaire, le riméporide a des effets cardioprotecteurs, anti-fibrotiques et anti-inflammatoires.
â–ª Plusieurs études chez des adultes volontaires sains ont montré qu’un traitement oral par riméporide était bien toléré. Il est actuellement à l’essai chez des garçons atteints de DMD.
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Favoriser l’irrigation sanguine du muscle
Le tadalafil
Le tadalafil est un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) qui favorise la dilatation des vaisseaux au cours de l’exercice.
Résultats préliminaires négatifs pour l’essai du tadalafil
Les premiers résultats d’un essai clinique international (2 centres investigateurs en France) de phase III incluant 300 participants et évaluant l’innocuité de deux doses de tadalafil et leur efficacité sur la préservation de la marche dans la DMD ont été annoncé en février 2016.
â–ª Ils montrent l’absence d’effet après 48 semaines de traitement sur lapréservation de la marche et la fonction motrice, et ce quel que soit le profil des participants inclus dans l’essai. Les marqueurs cardiaques du groupe traité ne montrent pas non plus de différence avec ceux du groupe sous placebo, excepté une augmentation du volume ventriculaire gauche en moyenne plus élevée sous tadalafil.
â–ª TREAT-NMD a relayé cette annonce venant de la société pharmaceutique Lilly, promoteur de l’essai.
Lilly annonce que l’analyse plus approfondie des résultats est en cours et qu’ils devraient donner lieu à une publication dans une revue scientifique.
Communiqué de presse de TREAT-NMD du 3 février 2016 « Update on Phase 3 Tadalafil Trial »
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Améliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la synthétase de la prostaglandine hématopoïétique
Les inhibiteurs de la synthétase de la prostaglandine hématopoïétique, tel que le TAS-205, ont démontré leur capacité à améliorer l’activité locomotrice chez la souris mdx.
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Un essai de phase II visant à évaluer de multiples doses de TAS-205 chez 33 garçons atteints de DMD, âgés de plus de 5 ans, sur une durée de 6 mois est en préparation au Japon.
Les Rycals®
La société ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) développe une nouvelle classe de molécules, les Rycals® (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le récepteur de la ryanodine (RyR).
Le récepteur de la ryanodine est un canal calcique intracellulaire qui ne fonctionne pas correctement dans la DMD, entrainant des lésions musculaires.
â–ª Des études cliniques dans une souris modèle de DMD ont montré que le Rycal® avait des effets bénéfiques sur la force musculaire et les capacités à l’exercice. Chez l’homme, son administration par voie orale pourrait améliorer le muscle squelettique, le muscle cardiaque et le diaphragme.
Un essai de phase I pour évaluer les effets d’ARM210 chez des volontaires sains est en cours en Europe.
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Réduire l’inflammation
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), il existe une inflammation des muscles qui contribue à la nécrose des fibres musculaires.
La nécrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules, due à des facteurs extérieurs (manque d’oxygène, intoxication,maladie…). Si la cellule est trop
endommagée, elle se nécrose,libérant son contenu et provoquant une inflammation et des lésions des tissus alentours.
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Parmi les différents types d'anti-inflammatoires testés, les corticoïdes semblent les plus efficaces.
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Effet bénéfique des glucocorticoïdes après la perte de la marche
La prise de glucocorticoïdes a fait ses preuves dans la DMD : elle permet de retarder la survenue de la perte de la marche. En revanche, le rôle des glucocorticoïdes chez des personnes ayant déjà perdu la marche reste encore mal connu. C’est pourquoi une équipe italienne a étudié les effets des glucocorticoïdes sur la fonction des membres supérieurs de personnes atteintes de DMD qui ont perdu la marche depuis au moins 2 ans.
â–ª Les participants à cette étude, âgés de 11 à 26 ans, ont été répartis en 3 groupes :
- ceux qui ont continué de prendre des glucocorticoïdes après la perte de la marche (48 participants),
- ceux qui ont arrêté de prendre des glucocorticoïdes au moment de la perte de la marche (25 participants)
- ceux qui n’ont pas pris de glucocorticoïdes ou qui en ont pris moins d’un an lorsqu’ils marchaient encore (18 participants).
La fonction motrice des membres supérieurs a été évaluée par le test PUL (pour Performance of Upper Limb), un test mis au point par la communauté internationale pour évaluer l’évolution de la force des
membres supérieurs (épaule, coude et au niveau distal) dans la DMD.
â–ª Les résultats publiés dans un article en juillet 2015 ont mis en évidence l’effet bénéfique de la prise de glucocorticoïdes après la perte de la marche, sur la fonction des membres supérieurs
Ce bénéfice est plus important au niveau de l’épaule et du coude qu’au niveau de la main et chez les patients âgés entre 12 et 18 ans par rapport aux patients plus âgés. Ces résultats plaident en faveur du maintien du traitement aux glucocorticoïdes, même après la perte de la marche.
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Benefits of glucocorticoids in non-ambulant boys/men with Duchenne muscular dystrophy: A multicentric longitudinal study using the Performance of Upper Limb test.
Pane M, Fanelli L, Mazzone ES, Olivieri G, D'Amico A, Messina S, Scutifero M, Battini R, Petillo R, Frosini S, Sivo S, Vita GL, Bruno C, Mongini T, Pegoraro E, De Sanctis R, Gardani A, Berardinelli A, Lanzillotta V, Carlesi A, Viggiano E, Cavallaro F, Sframeli M,Bello L, Barp A, Bianco F, Bonfiglio S, Rolle E, Palermo C, D'Angelo G, Pini A, Iotti E,Gorni K, Baranello G, Bertini E, Politano L, Sormani MP, Mercuri E.
Neuromuscul Disord., 2015 (Juil).
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Des essais des corticoïdes en cours
Différents traitements par corticoïdes sont en cours d’essai afin de déterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins d’effet secondaire.
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Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens constituent une classe de médicaments antiinflammatoires dont la formule chimique n’est pas de la famille des stéroïdes (comme c’est le cas pour les corticoïdes).
Le VBP15 et le CAT-1004 sont des molécules anti-inflammatoires non stéroïdiennes à l’essai dans la DMD.
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Diminuer le stress oxydatif
Le stress oxydatif peut jouer un rôle dans la dégénérescence des cellules musculaires. Le stress oxydatif correspond à une situation où la cellule ne contrôle plus la présence excessive de molécules toxiques
issues de la respiration cellulaire : les radicaux libres. En excès, ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et l’ADN.
L’idébénone (Raxone®) diminue l’atteinte respiratoire dans la DMD
L’idébénone est une molécule qui protège des lésions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries.
â–ª L’essai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study), un essai international de phase III qui a évalué les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne d’idébénone (ou CatenaP®P/RaxoneP®P) chez 64 garçons atteints de myopathie de Duchenne (DMD), âgés de 10 à 18 ans et ne prenant pas de corticoïdes a montré qu’au bout d’un an, le traitement était bien toléré. L’atteinte respiratoire était moins marquée chez les garçons ayant pris de l’idébénone que chez les garçons sous placebo.
â–ª La société Santhera Pharmaceuticals a annoncé dans un communiqué de presse daté du 3 mai 2016 le dépôt auprès des autorités sanitaires américaines (Food and Drug Administration ou FDA) d’une demande de commercialisation du Raxone® (idebenone) pour les patients atteints de DMD ne prenant pas de glucocorticoïdes.
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Communiqué de presse de Santhera Pharmaceuticals du 3 mai 2016 « Santhera updates on regulatory filings for Raxone® (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) »
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â–ª Santhera Pharmaceuticals a annoncé dans un communiqué le 31 mai 2016 le dépôt de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe.
â–ª Un essai international de phase III (essai SIDEROS) destiné à évaluer la molécule chez des patients atteints de DMD sous corticoïdes devrait démarrer prochainement, aux États-Unis (où il vient d’obtenir les autorisations de la FDA).
Devant inclure 260 patients aux États-Unis et en Europe, cet essai permettra de recueillir des données complémentaires sur l’efficacité de l’idébénone dans la DMD avec et sans corticoïdes.
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