In de VS gaan er 3 verschillende gentherapie trials van start waarbij men telkens een kortere versie van het dystrofine gen, via een AAV- virus, in de spiercellen probeert te brengen. In elk geval gaat het om een eenmalige behandeling met een infuus dat het virus met daarin het micro/mini-dystrofine in de bloedbaan brengt. Het gaat om fase I/II studies waarbij men in de eerste plaats de veiligheid van de behandeling probeert vast te stellen en waarbij men ook reeds vaststellingen doet rond efficiëntie. De leeftijd van de deelnemende patiënten zal variëren van 3 maanden tot 17 jaar afhankelijk van de trial. Aan deze 3 trials kunnen alleen Amerikaanse patiënten deelnemen.
Een voorbereidingstraject van 20 jaar
De voorbereiding op deze trials is al 20 jaar gaande. In deze tijd heeft men reeds vele moeilijkheden overwonnen.
Zo heeft men eerst een goede, veilige vector (virus) moeten zoeken om het dystrofine gen tot in de spieren te brengen. In de eerste plaats mag het virus niet ziekteverwekkend zijn. Bij eerdere keuzes van virussen, die wel het voordeel hadden van grotere DNA-pakketten te kunnen vervoeren, botste men op problemen met de immuniteitsreactie (Adenovirus) of bouwde het virus het DNA in de chromosomen in waarbij het risico bestond andere functionele genen te beschadigen (Lentivirus). Uiteindelijk werkt men nu met het AAV-virus, wat staat voor Adeno-Associated Virus. Dit is een niet ziekteverwekkend virus dat goed in staat blijkt via de bloedbaan door te dringen tot in spierweefsel. Een ander voordeel van dit AAV-virus is dat het zijn DNA-pakketje niet inbouwt in het chromosomaal DNA maar dat het buiten de chromosomen in de kern kan blijven bestaan in wat men een episoom noemt. Het zal dus de andere functionele genen niet kunnen beschadigen.
Een beperking van dit AAV-virus is dat het maar een beperkt pakketje DNA kan vervoeren. Het dystrofine gen in zijn geheel is veel te groot om volledig in het AAV-virus te passen. Daarom heeft men nauwgezet onderzocht welke onderdelen van het dystrofine gen nodig zijn om stabiel en zo functioneel mogelijk te zijn. Op basis van dit onderzoek kon men een veel kortere vorm van dystrofine maken, micro-dystrofine of soms mini-dystrofine genaamd, dat een groot deel van de functie van dystrofine behoudt en dat eveneens stabiel is.
Bovendien is men erin geslaagd ervoor te zorgen dat het micro-dystrofine alleen geactiveerd wordt in hart- en spiercellen (door het inbouwen van een bepaalde promotor voor het micro-dystrofine-gen). Op deze manier wordt dus eveneens verwacht de hartspier te kunnen versterken.
Deze experimentele therapie is uitgetest op verschillende diermodellen vooraleer men nu in de eerste fase van de klinische tests komt. Bovendien zijn er recente successen geboekt met gentherapie voor verschillende andere aandoeningen die mee de deur openzetten voor wat hopelijk een succes wordt voor Duchenne.
Verwachtingen en uitdagingen
Als gentherapie met micro-dystrofine uitgroeit tot een effectieve behandeling zal dit een behandeling zijn die toepasbaar is op alle patiënten ongeacht hun mutatie.
Wanneer een patiënt echter reeds besmet is geweest met het AAV-virus, is de kans groot dat de therapie voor hem niet meer werkt. Het immuun stelsel herkent het virus dan en zal dit aanvallen, waardoor het virus zijn micro-dystrofine pakketje niet meer kan afleveren in de spiercellen. Hoe jonger de patiënt, hoe kleiner de kans dat hij reeds op natuurlijke wijze met het AAV-virus besmet geraakt is. Het is moeilijk in te schatten hoeveel Duchenne jongens besmet zijn met het AAV-virus op natuurlijke wijze, maar men denkt aan ongeveer 20%.
Bovenstaande heeft ook invloed op het volgende. Spiercellen sterven na verloop van tijd af en worden vervangen. Maar aangezien het AAV- virus moeilijk doordringt tot in satellietcellen (de cellen waaruit de nieuwe spiercellen gevormd worden), zal de behandeling na verloop van tijd zijn kracht verliezen. Het is moeilijk in te schatten hoe lang het duurt voordat men de gentherapie moet herhalen, maar gebaseerd op diermodellen vermoedt men om de 10 jaar. Op dit moment is het herhalen van de gentherapie echter onmogelijk omdat men dan reeds antistoffen heeft voor het AVV-virus. Men heeft dus ongeveer 10 jaar de tijd om hier een oplossing voor te vinden zodat de eerste groep behandelde jongens opnieuw behandelt zouden kunnen worden. Maar aangezien dit eveneens geldt voor alle andere gentherapie behandelingen (ook voor andere aandoeningen) zal hier in de toekomst veel in geïnvesteerd worden.
Er bestaat ook een kans dat er een immuunreactie komt op het stuk van dystrofine dat het lichaam zelf nog nooit gemaakt heeft en dus als vreemd zou kunnen beschouwen.
Men verwacht van deze gentherapie behandelingen dat men een stabieler, Beckerachtig ziektebeeld zou kunnen ontwikkelen. In combinatie met andere therapieën zou dit hopelijk moeten kunnen leiden tot een stabilisatie.
Impact van de leeftijd van de patiënten
Bij de trials beperkt men zich vooral tot jongere kinderen. Dit komt omdat men voor de trial het optimaal effect moet kunnen demonstreren. Leeftijd heeft om verschillende redenen een effect op de gentherapie.
Een eerste reden, reeds aangehaald, is het feit dat men op jongere leeftijd minder kans heeft om reeds op natuurlijke wijze besmet geweest te zijn met het AVV-virus.
Jongere kinderen bevatten ook nog meer intacte spieren en minder fibrose. Fibrose fungeert als een barrière voor het AVV-virus waardoor er veel meer virus nodig is om tot in de spiercellen te raken.
Er is echter ook een nadeel van gentherapie bij zeer jonge kinderen. Bij gentherapie zijn het de kernen in de bestaande spieren die het micro-dystrofine-gen opnemen. Wanneer deze nog zeer sterk aangroeien loopt men de kans het micro-dystrofine te sterk ‘te verdunnen’.
Iets waar men ook rekening moet mee houden is dat, wanneer men meegedaan heeft aan een gentherapie trial, men nadien niet meer kan meedoen aan een andere trial. Bij gentherapie is het effect immers van langdurige aard. Dit in tegenstelling tot andere medicijnen waar je na een wachttijd ervan kan uit gaan dat het product uit het lichaam verdwenen is. Het is uiteraard echter wel mogelijk om toegang te krijgen tot eventueel toekomstige goedgekeurde behandelingen, maar niet tot trials.
Recente successen met gentherapie voor andere aandoeningen openen de weg
De laatste jaren zijn er al enkele successen met gentherapie geweest voor andere aandoeningen.
Een eerste succes is voor een gezichtsaandoening die Leber congenitale amaurosis (LCA) heet. Een dystrofie van het netvlies in het oog waardoor kinderen hun zicht aangetast wordt en blind worden. Hierbij is gentherapie recent met succes toegepast. Het feit dat in het oog zelf geen immuunreactie optreedt speelde wellicht een grote rol bij het feit dat dit de eerste succesvolle gentherapie werd.
Ook voor hemofilie b en Type I SMA zijn er recent successen geboekt met gentherapie. Hier heeft men gewerkt met immuun onderdrukkende middelen en een hoge dosis steroïden ten tijde van de behandeling zodat het immuun stelsel het virus niet kon ontdekken. Een tijdje na de behandeling kon men de immuun onderdrukkende middelen en steroïden afbouwen. Het feit dat deze laatste studies veilig bleken en er weinig bijwerkingen opgemerkt waren, heeft de deur geopend voor het aanvaarden van het voorstel van de trials voor Duchenne.
Deze tekst is een vereenvoudigde Nederlandstalige tekst, gebaseerd op de webinar rond gentherapie uitgebracht door PPMD in combinatie met het volgende artikel: http://community.parentprojectmd.org/profiles/blogs/understanding-currently-recruiting-gene-therapy-studies
Webinar Gene theraphy for Duchenne Part I: https://www.youtube.com/watch?v=N7JYTLMDQhM
Webinar Gene theraphy for Duchenne Part II: https://www.youtube.com/watch?v=kRV8NukPgaY
Webinar Gene theraphy for Duchenne Part III: https://www.youtube.com/watch?v=ddVym0LXLC8