Onderstaande is de vertaalde brief aan de Duchenne gemeenschap van Solid Biosciences met betrekking tot hun IGNITE DMD klinische studie. Onze gedachten gaan uit naar de familie die getroffen is door dit ernstige ongewenste voorval (SAE) en wij wensen het betrokken kind een spoedig herstel toe. Beste Duchenne gemeenschap, Sinds de eerste dag hebben we bij Solid Biosciences één duidelijk doel voor ogen: het ontdekken, ontwikkelen en leveren van zinvolle nieuwe therapieën voor patiënten met Duchenne spierdystrofie. Onze focus lag volledig op Duchenne, en op het verbeteren van het leven van patiënten en hun families. Vanochtend publiceerden we een persbericht met een update over IGNITE DMD, onze Fase I/II klinische studie met onze microdystrofine gentherapie SGT-001. In onze voortdurende toewijding aan de Duchenne gemeenschap, willen we u graag voorzien van deze update. Het laatst gedoseerde kind heeft een ernstig ongewenst voorval (SAE) meegemaakt, en gelukkig is hij nu aan de beterhand. We hebben de gebeurtenis gemeld aan de FDA en de IGNITE DMD Data Safety Monitoring Board. Na kennisgeving, ontvingen we een telefoontje van de FDA om ons te informeren dat de IGNITE DMD studie 'on hold' is gezet en we verwachten formele schriftelijke communicatie te ontvangen van het Agentschap met aanvullende informatie. Wij zijn toegewijd aan het werken met de FDA om de opschorting op te lossen. Tot op heden zijn zes patiënten gedoseerd met SGT-001. Dit omvat drie patiënten in het eerste dosiscohort bij de 5E13 vg/kg dosis. Deze patiënten doen het allemaal goed. Zoals u zich wellicht herinnert, rapporteerden we in februari van dit jaar de eerste gegevens van deze eerste cohort - en we kondigden ons plan aan om de dosis te verhogen tot 2E14 vg/kg. Drie patiënten zijn nu gedoseerd in dit tweede cohort. De eerste twee van deze patiënten doen het ook goed. Zoals hierboven vermeld, werd de derde patiënt in het 2E14 vg/kg cohort eind oktober gedoseerd en kreeg een SAE. De SAE leidde tot een laag aantal bloedplaatjes, een daling van het aantal rode bloedcellen, acute nierbeschadiging en cardiopulmonale achteruitgang. Zoals laatst gemeld, wordt de patiënt op de voet gevolgd door zijn zorgteam. Hij herstelt zich en blijft zich verbeteren. We werken hard om deze gebeurtenis beter te begrijpen en we zullen deze patiënt met Dr. Barry Byrne en zijn uitzonderlijke team aan de Universiteit van Florida blijven volgen. Voor het einde van het jaar, kijken we ernaar uit om de eerste biomarkergegevens van de eerste twee patiënten te rapporteren die bij 2E14 zijn gedoseerd. We krijgen een update over de gezondheidstoestand van de patiënt en blijven werken aan een beter begrip van de ongewenste voorvallen en hoe we de toediening van SGT-001 het beste kunnen aanpakken. Ons uiteindelijke doel is een beter inzicht te krijgen in de functionele voordelen die onze behandeling kan opleveren en hoe we de toediening van SGT-001 effectief kunnen aanpakken. Al jaren bestrijden we deze vreselijke ziekte en geloven we dat we op het randje werken van wat allemaal mogelijk is. Dit vereist hard werken, doorzettingsvermogen en het vermogen om de uitdagingen onderweg aan te pakken en te overwinnen. Onze gedachten gaan uit naar de laatste gedoseerde patiënt en zijn familie. We hadden natuurlijk gehoopt op een andere klinische proefervaring voor deze jongen en zijn zeer dankbaar dat hij nu voortdurende herstel van de SAE vertoont. We zijn hoopvol dat het kind snel het ziekenhuis zal verlaten - en dat hij betekenisvolle klinische voordelen van deze therapie zal ervaren. We blijven ons onverminderd inzetten om dit goed te doen en de duizenden jonge mensen die aan Duchenne lijden te helpen. Zoals altijd zullen we blijven werken met urgentie, passie, wetenschappelijke nauwkeurigheid en de grootst mogelijke aandacht voor de veiligheid van onze patiënten. Met vriendelijke groeten, Uw Solid Biosciences team bron/link: https://www.jettfoundation.org/industry-news/2019/11/12/industry-partner-news-solid-biosciences-community-letter-updating-on-ignite-dmd?fbclid=IwAR1S6C4ZUcrSgkVC48piWo6X_a5IMG4D4FQ_5HP05iMFI7MEMFkvCp0LwpQ

Helaas is Roche gestopt met de ontwikkeling van hun anti-myostatine RG6206 (RO7239361) voor de behandeling van Duchenne. Dit n.a.v. de resultaten van de fase IIb / III SPITFIRE-studie (WN40227), die aangaf dat het zeer onwaarschijnlijk was dat RG6206 (RO7239361) zijn primaire eindpunt zou halen. Hierbij de brief van Roche aan de community. 6 November 2019 Dear members of the Duchenne community, We are writing to share with you unfortunate news about our clinical development program studying RG6206 (RO7239361), an investigational anti-myostatin adnectin protein, in ambulatory boys with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). We are disappointed to announce that the clinical development program studying RG6206 (RO7239361) in Duchenne will be discontinued. This concerns both RG6206 studies: the open-label extension study of the Phase Ib/II THUNDERJET study, evaluating the safety and tolerability of RG6206 in ambulatory boys with DMD; and the Phase II/III SPITFIRE study, evaluating the efficacy, safety and tolerability of RG6206 in ambulatory boys with DMD. Our decision to close this program was made based on the results of a pre-planned interim data analysis of the Phase II/III SPITFIRE study, which indicated that RG6206 was highly unlikely to demonstrate clinical benefit as defined by meeting the primary endpoint (change from baseline in the North Star Ambulatory Assessment (NSAA) total score versus placebo). As you know, NSAA is a 17-item rating scale that is used to measure functional motor abilities in ambulant children with DMD. It was used to assess the treatment effects with RG6206 in the Phase II/III SPITFIRE study. No safety signals were observed in this analysis and the overall safety profile was similar to that seen in previous trials. We have notified all the clinical trial sites and the investigators are now in the process of informing the study participants and families. Since SPITFIRE is a global trial with clinical sites in several countries, spanning many time zones, this may take some time and we acknowledge that members of the community might find out at different times and in different ways. It is our intention to provide as much information as we can to the community. To that end, we will be holding two global community webinars to accommodate different time zones on Friday the 8th of November, at 7:00 am GMT and 4:00 pm GMT/11:00 am EST. The link to participate in either webinar is: https://www.q2q.co.uk/Interim-Analysis-WebEx/. We recognise this news is deeply disappointing for the Duchenne community, especially in view of the historical challenges in DMD drug development and the ongoing need for new treatment options to treat this devastating disease. While the science and large body of research gave us hope that RG6206 would have offered people living with DMD and their families a safe and effective treatment option, the results of the SPITFIRE study at this time lead us to the difficult conclusion that this approach will not be successful. We thank the community for supporting our efforts to develop RG6206 and are especially grateful to the individuals and families who participated in our clinical studies for RG6206. We sincerely thank you for your time, your partnership and your unwavering commitment to research. Data from the Phase II/III SPITFIRE study interim analysis will be presented at upcoming congresses and additional data about RG6206 will be shared with the scientific and patient communities over the coming months in order to contribute to the broader community’s efforts to develop new treatment options for people with this condition. Roche and Genentech will also continue to partner with the global Duchenne community on ongoing projects, including with World Duchenne Organization on its Psychosocial Programme, as well as its data sharing initiative. We will also be sharing our data for RG6206 with other consortia, for example, the collaborative Trajectory Analysis Project (cTAP) consortium. Again, we are saddened to have to announce this decision and we share the community’s disappointment. • If you are a study participant or family member, we encourage you to reach out to your study physician for more information and detailed next steps. • For more information or questions about the study or study sites, you can reach the Roche medical team in your country via medinfo.Roche.com. Eydith Comenencia Ortiz and Elena Zhuravleva, on behalf of the Roche and Genentech Global Duchenne Team

De Tijd WIM D E PRETER 23 oktober 2019 Prime editing zal het makkelijker maken om stukjes genetische code te wijzigen. ©BELGA Biotechnologen zijn enthousiast over een nieuwe techniek om genetisch materiaal te veranderen. De methode kan helpen sommige erfelijke ziektes te genezen. Prime editing’, zoals de nieuwe genetische methode heet, kan volgens sommige specialisten de opvolger worden van de CRISPR-Cas-technologie, die op zich al een van de belangrijkste uitvindingen van het voorbije decennium genoemd mag worden. CRISPR-Cas is een methode om genen in een organisme aan of uit te schakelen of te wijzigen. Ze werkt veel sneller en preciezer dan vroegere technieken en verlegde de grenzen in genetisch onderzoek van planten, dieren en mensen. De CRISPR-methode is gebaseerd op een afweermechanisme tegen virussen dat van nature gebruikt wordt door bacteriën. Daarbij worden stukjes DNA van het virus door de bacterie ‘ingeplakt’ in het eigen DNA, waarna een bepaald eiwit (Cas9) bij een volgende infectie door het virus in staat is om die stukjes DNA op te sporen, door te knippen en zo uit te schakelen. Onderzoekers kopieerden die techniek om stukjes DNA doormidden te ‘knippen’ in om het even welk organisme. Het natuurlijke herstelproces van cellen zorgt er vervolgens voor dat de breuk weer aan elkaar groeit, waarbij kleine foutjes en mutaties kunnen optreden. Er werden al technieken ontwikkeld om dat herstelproces te sturen, zodat je gerichte modificaties kunt doorvoeren. Prime editing Maar die technieken zijn niet perfect. ‘CRISPR werkt heel goed voor sommige toepassingen, bijvoorbeeld als je bepaalde genen wilt uitschakelen om het effect daarvan op een organisme te bestuderen’, zegt Ruben Vanholme, onderzoeker bij het VIB-UGent Center for Plant Systems Biology. ‘Maar om een stukje DNA te herstellen zijn de huidige methodes niet erg precies. Bij planten kan je duizend keer proberen tot je het gewenste resultaat hebt, maar bij mensen ligt dat natuurlijk veel moeilijker.’ Vanholme en andere experts zijn dan ook enthousiast over ‘prime editing’, een nieuwe modificatiemethode die beschreven wordt in het jongste nummer van het vakblad Nature . ‘Prime editing is niet afhankelijk van het doorknippen van DNA en maakt ook geen gebruik van het natuurlijk herstelproces’, zegt René Custers van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB). ‘In plaats daarvan wordt een aangepaste CRISPR-machinerie gebruikt om een vooraf bepaalde modificatie door te voeren op precies de gewenste plaats.’ Bovenstaande foto: werkingsmechanisme van prime editing (bron The Guardian) David Liu, een van de onderzoekers van het Amerikaanse Broad Institute , dat de nieuwe methode ontwikkelde, vergelijkt het met een tekstverwerker die precies het gewenste stukje opzoekt en vervangt. De grote precisie van de nieuwe techniek kan tot doorbraken leiden in de aanpak van genetische aandoeningen. Liu en zijn team zeggen dat ze in hun labo al meer dan 175 stukjes DNA van menselijke cellen hebben vervangen. Daarbij slaagden ze er ook in mutaties te herstellen die verantwoordelijk zijn voor erfelijke ziektes, zoals sikkelcelziekte (die bloedarmoede kan veroorzaken) of de stofwisselingsziekte Tay-Sachs. Ook voor de genetische verbetering van planten kan prime editing een stap voorwaarts zijn. Vanholme: ‘Sommige planten bevatten stoffen die giftig zijn, maar wel een nuttige functie hebben, bijvoorbeeld als bescherming tegen insecten. Een voorbeeld is de stof solanine in aardappelen. Met CRISPR kan je het solaninegen uitschakelen, maar dan verliest de plant haar natuurlijke bescherming. Met prime editing kan je misschien een meer gerichte aanpassing doen, waardoor het solanine alleen in de bladeren en niet in de knollen voorkomt. Opmerking: Het gaat om een nieuwe techniek die enkel nog op celculturen toegepast is. De sprong naar toepassing in een zelfstandig, levend systeem en zeker naar de mens is nog enorm groot. Men moet dus voorzichtig zijn met het enthousiasme aangaande medische toepassingen. Citaat uit The Guardian , vrij vertaald: Robin Lovell-Badge, een geneticus aan het Francis Crick Institute in Londen, zei dat 'prime editing' er "zeer spannend" uitziet en nuttig zou zijn voor het verkennen van wat genen doen, het maken van diermodellen van menselijke genetische aandoeningen en het verbeteren van de dierlijke en plantaardige landbouw. Omdat de procedure veranderingen kan aanbrengen die van nature in planten voorkomen, moeten in ieder geval sommige prime-edited gewassen niet worden gereguleerd als "genetisch gemodificeerd", voegde hij eraan toe. Maar er moet nog veel meer werk worden verricht voordat de eerste toepassingen bij mensen kunnen worden gedaan, benadrukt Lovell-Badge. "Zoals de auteurs zelf opmerken, zijn dit nieuwe methoden en er zal een inspanning nodig zijn om ze te ontwikkelen om aan te tonen dat ze veilig en efficiënt genoeg zijn. Tot nu toe hebben de auteurs slechts op enkele menselijke celtypes geëxperimenteerd, wat nog lang niet genoeg is". Hoewel de efficiëntie van de bewerkingen - in sommige gevallen ongeveer 50% - goed genoeg zou zijn voor wetenschappers die fundamenteel onderzoek doen (op celculturen), vroeg hij zich af of het bruikbaar zou zijn voor wetenschappers die aan levende dieren werken. "Toch ben ik enthousiast over de methoden die zeker veelbelovend zijn en ik verwacht dat we veel toepassingen zullen zien die gebruik maken van deze of de volgende generatie methoden die erop gebaseerd zijn. Bronnen: Hier staat het origineel artikel uit de tijd. Hier link naar extra bron: The Guardian