Onderstaande is een vereenvoudigde , vertaling van de originele tekst. De tekst is aangevuld met enkele bemerkingen ter verduidelijking. De originele tekst die we als bron gebruikten, vind je onderaan.
15 mei 2020
Pfizer heeft nieuwe en aangevulde resultaten bekend gemaakt van zijn Fase 1b studie PF-06939926 aan, een onderzoekende gentherapie die wordt ontwikkeld om Duchenne spierdystrofie (DMD) te behandelen.
Resultaten van 9 ambulante jongens met DMD, op de leeftijd van 6 tot 12 jaar (gemiddelde leeftijd: 8 jaar) werden nu bekend gemaakt. De studie gaat om het eenmalig , intraveneus toedienen van een mini-dystrofine gen via een AAV9 virus. Deze gentherapie moet dus leiden tot het aanmaken van een korter , maar hopelijk functioneel dystrofine eiwit.
Van de 9 jongens kregen 6 een hoge dosis en 3 een lagere dosis.
De voorlopige vaststellingen zijn bemoedigend op gebied van werkzaamheid. Ook de veiligheid is beheersbaar. Er waren wel degelijk ernstigere bijwerkingen, maar zelfs als men deze binnen beschouwing neemt is de veiligheid aanvaardbaar.
Er werden drie ernstige bijwerkingen (SAE's) geregistreerd. Hoewel deze twee SAE's ernstig van aard waren, waren alle drie de voorvallen binnen twee weken volledig verdwenen. Wel is het duidelijk dat goede opvolging nodig is en dat men bij deze bijwerkingen snel zal moeten ingrijpen.
De behandeling zorgde voor duurzame en statistisch significante verbeteringen over meerdere eindpunten die de werkzaamheid kunnen aantonen, gemeten op 12 maanden na het infuus. Hierbij zag men dat het aanmaken van het gewenste eiwit stabiel bleef en dat er verbeteringen op de North Star Ambulatory Assessment (NSAA)-beoordelingsschaal waren, wat een gevalideerde maatstaf is voor de spierfunctie.
"Op basis van de bemoedigende voorlopige gegevens over de werkzaamheid en de beheersbare veiligheidsgebeurtenissen van onze Fase 1b-studie geloven we dat we een potentiële doorbraaktherapie hebben voor jongens met Duchenne spierdystrofie, een verwoestende ziekte waarvoor nog steeds een aanzienlijke medische behoefte bestaat", aldus Seng Cheng, PhD, Chief Scientific Officer, Pfizer Rare Disease Research Unit. "We vorderen ons Fase 3-programma zo snel mogelijk en zijn van plan om in de tweede helft van 2020 te beginnen met het doseren van patiënten, in afwachting van de goedkeuring door de regelgevende instanties. Ons programma heeft het potentieel om de eerste fase 3-studie voor DMD-gentherapie te starten met behulp van een productieproces op commerciële schaal. Als het programma succesvol is, wordt verwacht dat deze productiecapaciteit ons zal helpen om dit geneesmiddel snel aan patiënten te leveren na goedkeuring door de regelgevende instanties".
Bemerking: Dit is ook bemoedigend nieuws omdat het produceren van genoeg virus om dit soort therapieën te commercialiseren, tot nu toe een grote struikelblok vormde.
Voorlopige veiligheidsresultaten
In de eerste plaats is het doel van de fase 1b studie het aantonen van de veiligheid van de behandeling, tot 12 maanden na toediening.
Op basis van de gegevens tot nu toe waren de meest voorkomende bijwerkingen (AE's) waarvan wordt vermoed dat ze verband houden met de behandeling (die bij >40% van de patiënten voorkomen) braken, misselijkheid, verminderde eetlust en koorts.
Onder de 9 patiënten werden in de eerste 14 dagen na toediening 3 ernstige bijwerkingen (SAE's) gemeld, één meer SAE dan bij de vorige update van Pfizer. Belangrijk is dat elk van deze SAE's volledig werd opgelost en bij hun laatste bezoeken aan de kliniek deden alle patiënten het goed.
Bij de eerste SAE was er sprake van hardnekkig braken, wat resulteerde in uitdroging, waardoor een opname voor IV-anti-emetica en -vloeistoffen nodig was.
De tweede SAE betrof acuut nierschade met atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS)-achtige complementsysteem activering (immuunstelsel), waarvoor hemodialyse en behandeling met eculizumab nodig was.
De meest recente SAE betrof trombocytopenie met aHUS-achtige complementactivatie, waarvoor een bloedplaatjestransfusie en behandeling met eculizumab nodig was.
Op basis van veiligheidswaarnemingen in de loop van de studie heeft Pfizer het protocol van de klinische studie gewijzigd om er meer controle- en beheersregimes in op te nemen, waardoor in het geval van het derde SAE tijdig kon worden ingegrepen en de gevolgen ervan konden worden beperkt.
Resultaten van Secundaire en Verkennende Eindpunten
Secundaire eindpunten van de klinische studie omvatten het meten van de mini-dystrofine concentratie door middel van vloeistofchromatografie massaspectrometrie (LCMS) en de distributie binnen de spiervezels door middel van immunofluorescentie.
Functionele beoordelingen worden in deze studie als verkennend beschouwd, vanwege het kleine aantal geplande patiënten en het risico op bias in een open-labelstudie.
Dystrofine concentratie
Vroeger werd dit gemeten aan de hand van een methode die Western Blot wordt genoemd. Door de beperkingen van deze methode heeft Pfizer echter gebruik gemaakt van zijn interne expertise en een eigen test ontwikkeld die met de FDA werd besproken. Deze nieuwe LCMS-test is een anti-peptide antilichaam verrijkt, immunoaffiniteit vloeistofchromatografie tandem massaspectrometrie (IA LCMS/MS) test. Met behulp van deze LCMS-test werden "normale" concentraties van dystrofine vastgesteld om te vergelijken met secundaire eindpuntresultaten bij patiënten.
Bemerking: Het ontwikkelen van een beter alternatief voor de Western Blot kan van groot belang zijn voor verder onderzoek ivm Duchenne.
In de Fase 1b studie, toonden nieuwe resultaten van open spier biopsies van de biceps van de 3 patiënten in de lage dosis cohort aan dat het gemiddelde percentage normale dystrofine op 12 maanden 24.0% was. Voor de 3 patiënten in het hoog gedoseerde cohort waarvoor gegevens over 12 maanden beschikbaar zijn, was het gemiddelde percentage normale dystrofine op 12 maanden 51.6%. Vergelijkingen tussen basislijn en nabehandeling waren significant. De toename in dystrofine niveaus waargenomen op 2 maanden werden over het algemeen volgehouden op 12 maanden, en 5 van de 6 jongens vertoonden een toename in de mini-dystrofine concentratie tussen de 2- en 12-maanden tijdspunten.
Dystrofine distributie
Van de 3 patiënten in het lage-dosis cohort was het gemiddelde percentage positieve vezels 28,5% op 2 maanden en 21,2% op 12 maanden. Van de 6 patiënten in het hoge dosis cohort was het gemiddelde percentage positieve vezels op 2 maanden 48,4%. Van de 3 patiënten in het hooggedoseerde cohort waarvoor gegevens over 12 maanden beschikbaar zijn, was het gemiddelde percentage positieve vezels 50,6% op 12 maanden.
Functionele beoordeling
Er zijn voorlopige resultaten voor de North Star Ambulatory Assessment (NSAA) beschikbaar voor de zes patiënten met ten minste 1 jaar follow-up.
De patiënten in Pfizer's Fase 1b studie vertoonden een significante functionele verbetering ten opzichte van de basislijn NSAA-scores na een jaar, vergeleken met de scores in een onafhankelijke, externe controlegroep die zijn afgeleid van recente eerdere klinische studies met jongens met DMD, die specifiek werden geëvenaard op basis van leeftijd, gewicht en functie
Een tweede verkennende analyse met behulp van MRI toonde een vermindering aan van de vetfractie in de dijen van jongens die met de hoge dosis werden behandeld op 12 maanden na de behandeling. Jongens met DMD vertonen doorgaans een progressief verlies van contractiele of magere spieren en vervanging door vet en fibrotisch weefsel. In deze studie werd een vermindering van de vetfractie waargenomen bij jongens uit het met een hoge dosis behandelde cohort in vergelijking met een externe placebogroep, wat suggereert dat gentherapie de gezondheid en kwaliteit van de spiervezels bij deze jongens kan hebben verbeterd. Er werd geen vermindering van de vetfractie gezien in de lage dosisgroep.
Bron :Origineel artikel van Pfizer